炫酷 | Nature Biotech：为细菌设计一种隐形斗篷，将药物输送到肿瘤
奇物论
2022-03-22
微生物组在人类健康中发挥着许多功能性作用，随后引起了人们对使用活细菌治疗疾病的兴趣。因为微生物可以被设计成能够感知和响应环境的智能活体药物，它们可以在胃肠道、口腔、皮肤、肺和肿瘤中定殖，并在局部提供治疗。然而，来自活细菌的宿主毒性已被证明会限制耐受剂量和疗效，在某些情况下会导致临床试验终止。此外，与传统药物载体不同，细菌在癌组织中持续增殖、转移和传递治疗有效载荷的独特能力需要对体内细菌药代动力学进行强有力的时间控制。一种规避活细菌疗法的免疫原性和毒性的方法是产生免疫原性细菌表面抗原的基因敲除，例如脂多糖 (LPS)。但正如细菌癌症治疗的临床试验所见，这种策略会导致永久的菌株衰减和定植减少。表面调制已广泛应用于药物载体的隐身，因此，另一种策略是用藻酸盐、壳聚糖、聚多巴胺、脂质和纳米颗粒等分子合成微生物表面涂层。这些一次性的、静态的细菌修饰不允许原位调节，并且可能导致不受控制的生长、脱靶组织毒性或受损的细胞功能，从而导致功效降低。因此，在不影响安全性的情况下增强细菌递送是癌症活微生物疗法临床转化的核心挑战。鉴于此，哥伦比亚大学Tal Danino、Kam W. Leong等人提出了一种可调节的微生物表面工程策略，使用合成基因回路来动态控制细菌与其周围环境的相互作用。成果表在Nature Biotechnology上。
研究人员专注于细菌表面荚膜多糖 (CAP)，这是一种天然的细胞外生物聚合物，可包裹细胞外膜并保护微生物免受各种环境条件的影响。在人体中，CAP 通过保护微生物免受各种免疫因子（如补体调理素和吞噬细胞）的影响，促进细菌的存活和定植。受其保护细菌的天然能力的启发，研究人员应用合成生物学方法对CAP生物合成进行基因工程改造，以增强体内微生物的传递。具体来说，研究人员构建了一个可编程的 CAP 表达系统，该系统通过外部诱导剂调节细菌表面，从而调节细菌与抗菌剂、噬菌体、酸度和宿主免疫的相互作用。简单点来讲就是：有了 CAP，这些细菌可以暂时逃避免疫攻击；如果没有 CAP，它们就会失去封装保护，可以在体内清除。为此，研究人员设计了一种新的CAP系统，他们称之为诱导型 CAP 或 iCAP。他们通过给iCAP 系统提供一个外部信号（一种称为 IPTG 的小分子）来控制 iCAP 系统，该信号允许对大肠杆菌Nissle 1917表面进行可编程和动态的改变。由于 iCAP 以定向方式改变细菌与免疫系统的相互作用（例如血液清除和吞噬作用），研究小组发现，他们可以通过调整给予 iCAP 大肠杆菌的 IPTG 量来控制细菌在人体血液中存活的时间。
图|用于控制细菌封装和体内递送曲线的可编程 CAP 系统
该团队使用小鼠肿瘤模型证明，通过 iCAP，他们可以将细菌的最大耐受剂量提高10倍。他们封装了大肠杆菌菌株，使其能够逃避免疫系统并到达肿瘤。因为他们没有在体内给予 IPTG，所以大肠杆菌 iCAP 会随着时间的推移失去封装，并且更容易在身体的其他部位被消除，从而最大限度地降低毒性。图|瞬时 CAP 激活可改善体内系统性细菌递送和功效
为了测试功效，研究人员随后设计了大肠杆菌 iCAP 以产生抗肿瘤毒素，并且能够比没有 iCAP 系统的对照组更能缩小结直肠癌和乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。该团队还展示了体内可控的细菌迁移。过去的研究表明，在肿瘤生长时，低水平的细菌会从肿瘤中渗出。在这项新研究中，该团队使用 iCAP 来证明它们可以控制细菌从肿瘤中渗漏，以及它们转移到其他肿瘤。他们将大肠杆菌iCAP 注射到一个肿瘤中，给小鼠喂食含有 IPTG 的水，在肿瘤内激活 iCAP，然后看到大肠杆菌iCAP渗出并迁移到未注射的肿瘤中。图|CAP的原位激活使细菌易位和药物输送到远端肿瘤本文已经展示了一种合成生物学方法，用于在体内治疗递送的背景下动态和可调地调节细菌表面。利用 CAP 系统的自然进化与多种环境交互，作者展示了工程细菌与宿主免疫、噬菌体、抗菌剂和酸度的相互作用。此外，鉴于人类对内毒素的敏感性是小鼠的 250 倍，希望该结果对细菌疗法的临床转化产生影响。但仍需要进一步调查这种方法对人类患者的安全性。除了在细菌癌症治疗中的明确应用外，可编程 CAP 系统的实用性还可以扩展到其他临床环境。例如，通过胃环境的过程中保护口服益生菌并促进肠道定植。Harimoto, T., Hahn, J.,Chen, YY. et al. A programmable encapsulation system improves delivery oftherapeutic bacteria in mice. Nat Biotechnol (2022).https://doi.org/10.1038/s41587-022-01244-y
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