靶向降解蛋白质，4篇JACS！
奇物论
2022-03-24
从2001年第一次报道，后继 2015 年第一个小分子 CRBN 招募和 VHL 招募 PROTAC 的开发之后，发现的步伐呈指数级加速。已经开发了许多具有强大体内功效的一流异源双功能降解剂。值得注意的是，两种 PROTAC 已作为癌症疗法进入临床开发。目前，该领域的新兴发展吸引了全球科学家在该领域不断地进行突破。1. JACS: 劫持甲基阅读器蛋白质以进行核特异性蛋白质降解
PROTACs 的靶向蛋白质降解(TPD) 是控制细胞内致病蛋白质水平的一种有前途的策略。虽然靶向蛋白质降解正在成为一种创新的药物发现范例，但目前只有有限数量的E3连接酶：用于诱导蛋白质降解的配体对。鉴于此，耶鲁大学Craig M. Crews等人报告了一种通过劫持甲基化阅读器：E3 连接酶复合物来诱导蛋白质降解的新方法。L3MBTL3 是一种甲基赖氨酸阅读器蛋白，可与 Cul4DCAF5 E3 连接酶复合物结合，并靶向甲基化蛋白以进行蛋白酶体降解。通过采用这种自然机制，研究人员报告了招募L3MBTL3的 PROTAC的设计和生物学评估，并证明了 FKBP12 和 BRD2 的核特异性降解。研究人员将此设想为一种可推广的方法，可在 PROTAC 设计中利用其他阅读器蛋白相关的 E3 连接酶复合物来扩展 E3 连接酶工具箱，并探索靶向蛋白质降解的全部潜力。Hijacking Methyl Reader Proteins forNuclear-Specific Protein Degradation. J. Am. Chem. Soc. 2022.https://doi.org/10.1021/jacs.2c008742. JACS：共价工程化纳米抗体嵌合体用于实现靶向膜蛋白降解
对膜蛋白进行靶向降解一种能够治疗多种疾病的有效策略，然而也是目前蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)方法所难以实现的一大挑战。有鉴于此，北京大学陈鹏教授和林坚研究员设计了一种基于共价纳米抗体的PROTAC策略（GlueTAC），其具有高特异性和实现高效率靶向膜蛋白降解的性能。（1）实验首先构建了一种基于质谱的筛选平台，以用于快速开发该共价纳米体(GlueBody)。研究表明，GlueBody能够与癌细胞表面抗原发生交联。（2）实验通过将GlueBody与细胞穿透肽和溶酶体分选序列结合而构建了GlueTAC，其产生的嵌合体能够触发程序性死亡配体1(PD-L1)的靶向降解。综上所述，这一研究可为实现细胞表面蛋白的靶向降解提供新的策略。Heng Zhang. et al. Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation. Journal of the American Chemical Society. 2021DOI: 10.1021/jacs.1c08521https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c085213. JACS：叶酸笼状蛋白实现癌症选择性靶向降解
PROTACs（靶向嵌合体的蛋白质水解）是一类通过劫持细胞泛素-蛋白酶体系统来降解细胞内的蛋白质靶点的新兴治疗方法。然而，PROTACs在正常细胞中的靶向降解效应限制了其临床应用。以组织选择性的方式精确控制PROTAC的靶向降解活性可以将潜在的毒性/副作用降至最低。有鉴于此，美国哈佛医学院的Wenyi Wei等研究人员，报道了叶酸笼状蛋白实现癌症选择性靶向降解。1）研究人员通过将叶酸基团与VHL E3泛素连接酶的配体结合，开发了一种针对PROTACs的癌细胞选择性递送策略，以实现癌细胞与非癌正常细胞中的靶向蛋白质（POIs）降解。2）研究人员发现叶酸PROTAC，包括BRD-PROTAC（folate-ARV-771）、MEK-PROTAC（folate-MS432）和ALK-PROTAC（folate-MS99），能够分别以叶酸受体依赖的方式在癌细胞中降解BRD、MEK和ALK。本文研究设计为PROTACs选择性降解癌细胞中的POIs提供了一个可推广的平台。Jing Liu, et al. Cancer Selective Target Degradation by Folate-Caged PROTACs. JACS, 2021.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c004514. JACS：TF-PROTACs实现靶向降解转录因子
转录因子(TFs)是治疗包括癌症在内的人类疾病的主要治疗靶点。虽然许多转录因子的生物学功能甚至晶体结构已经被明确阐明，但仍然没有可行的方法来靶向大多数转录因子，使它们几十年来不可药化。PROTACs(靶向嵌合体的蛋白水解)是一种强大的治疗方式，它依赖于感兴趣蛋白(POIs)和E3泛素连接酶之间诱导的蛋白-蛋白相互作用，帮助泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解POIs。有鉴于此，哈佛医学院的Wenyi Wei及纽约西奈山伊坎医学院的Jian Jin等研究人员，报发现TF-PROTACs能够靶向降解转录因子。1）研究组报道了一个名为TF-PROTAC的平台的开发，该平台通过点击反应将DNA寡核苷酸连接到E3连接酶配体，以选择性地降解感兴趣的TF。这些TF-PROTACs的选择性取决于所利用的DNA寡核苷酸，这些寡核苷酸可以特异性地用于感兴趣的TF。2）研究人员开发了两种基于VHL的TF-PROTACs, NF-κB-PROTAC (dNF-κB)和E2F-PROTAC (dE2F)，分别在细胞内有效降解内源性的p65和E2F1蛋白，并在细胞中显示出良好的抗增殖作用。本文研究结果表明，TF-PROTACs为选择性降解TF提供了一个可推广的平台，并为靶向大多数“不可药化”的TFs提供了一种通用策略。Jing Liu, et al. TF-PROTACs Enable Targeted Degradation of Transcription Factors. JACS, 2021.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c03852
