Nature：解析A型γ-氨基丁酸受体（GABAA ）结构和信号通路

纳米技术

2022-04-04

A型γ-氨基丁酸受体（GABA_ARs）结构是五聚体门控氯通道，这种通道在进行神经回路中的快速抑制信号中起到重要作用，这种信号过程通过全身麻醉剂和苯二氮卓类药物等基本药物进行调控。人体GABA_ARs次级单元结构含有19个同源基因，理论上能够产生495235种受体结构。但是控制形成五聚体的机理，受体的排列结构可能存在次级结构，次级结构对GABA_ARs信号的影响作用还没有得到理解。

有鉴于此，医学研究委员会剑桥分子生物学实验室Andrija Sente、A. Radu Aricescu、哈佛医学院Keith W. Miller等报道通过冷冻电子显微镜解析位于突触外，由α4、β3、δ次级单元构成的GABA_ARs结构，以及当γ2取代δ单元形成的结构。

本文要点：

（1）

分别明确的表征两种结构中次级单元的化学计量比和排列结构，结构与以往报道的含有α1的突触受体区别，这种区别导致受体能够在次级单元界面上构建或者消除配体结合位点，因此导致对生理反应、综合性调制器响应信号的变化。

（2）

通过结构证据、功能证据验证了通过调节GABA_ARs结构，实现了一致性探测器，能够同时对GABA和组胺两种神经递质同时反应。通过模拟组装、单细胞RNA序列数据，通过结构重组、体内实验两种方法，计算受体的多样性最高可能达到的上限。作者认为这种差异性组装是GABA_ARs调节生理学和药理学的一种普适性机制。

参考文献

Sente, A., Desai, R., Naydenova, K. et al. Differential assembly diversifies GABAA receptor structures and signalling. Nature (2022)

DOI: 10.1038/s41586-022-04517-3

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04517-3