陈小元综述：纳米颗粒多级靶向递药系统策略！
纳米人
药物靶向输送对于提高治疗指标和减少副反应具有重要意义！靶向纳米颗粒的药物输送系统中，必须同时考虑药物在肿瘤组织的富集增强和细胞内化作用的增强。多级次靶向策略，是一种基于刺激响应的新型靶向策略，其对于药物在肿瘤组织的富集和细胞内化作用同时具有增强作用。一般情况下，纳米平台中的这些靶向物种在血液循环中不会被活化，从而实现有效的肿瘤部位富集。然后，内部或者外部的一些特定刺激因子将肿瘤微环境中的这些靶向物种活化，从而实现细胞内化作用的增强！
多级次靶向递药纳米平台试图解决的三大问题：
1）纳米颗粒尺寸的太大和太小的矛盾；
2）纳米颗粒表面电荷太正和太负的矛盾；
3）纳米颗粒表面靶向配体激活方法在体内应用限制。
图1. 正电荷或者配体修饰的纳米颗粒靶向药物输送过程
图2. 新型靶向递药纳米平台的三大特色策略
一、主要内容
二、尺寸可变的纳米颗粒体系
颗粒尺寸是靶向体系中药物在肿瘤组织有效富集，肿瘤透过性以及细胞内化等过程的关键控制因素。对于肿瘤组织富集，直径为400 nm以下的颗粒可以从破裂的血管中渗出，从而减少在肝脏和肾的捕获。一般而言，大家普遍认为10-100 nm的颗粒具有较好效果。而对于细胞内化作用而言，在10-100 nm范围内，颗粒尺寸越小，越有利于细胞核吞噬。
虽然小尺寸纳米颗粒表现出更好的肿瘤透过效率，但是，由于其尺寸太小，容易重新进入血管中，导致其不能在肿瘤组织有效停留。较大的微米颗粒或者纤维就不存在这个问题，但是他们容易被RES捕获，根本就没有什么机会进入肿瘤组织中去。
因此，尺寸可变的颗粒体系有可能是一种有效的、同时实现透过性、存留率以及细胞内化和细胞核吞噬等多种增强的新策略。
纳米颗粒尺寸可变的三大策略
1. 团聚
2. 超分子自组装
3. 尺寸减小
表1. 刺激响应性能汇总
图3. 基于pH引起尺寸变化的纳米颗粒用于增强肿瘤组织富集
图4. 基于自组装引起尺寸变化的纳米颗粒用于增强细胞核吞噬
图5. 基于光控组装引起尺寸变化的纳米颗粒用于增强细胞核吞噬
三、电荷可变的表面
纳米颗粒的表面电荷对于传递和细胞内化的重要性，不言而喻！带正电荷的纳米颗粒由于其非特异性的吸附速率和在肾脏的快速滤过等性能，不能经受长期的血液循环半衰期。而且，纳米颗粒表面的强正电荷可能会阻碍对固体肿瘤的穿透，称之为“结合位点障碍”：纳米颗粒和第一个靶体结合太紧，导致穿透能力降低。
为了延长血液循环耐受性以及肿瘤吞噬或者穿透能力，大家都比较中意于带负电荷或者中性电荷的纳米颗粒。然而，一旦它们接触到肿瘤组织，又需要正电荷和细胞膜表面的负电荷之间的强静电作用来保证存留率和细胞内化作用。也就是说，在递送的不同阶段需要带不同电荷的纳米颗粒。
因此，设计表面电荷可变的纳米颗粒对于多级次靶向递药纳米平台至关重要！
纳米颗粒电荷可转换的三大策略
1. 质子注入
2. 正电荷暴露
3. 两性离子-阳离子转变
图6. pH触发的表面电荷转换
图7.表面掩蔽层中pH触发的表面正电荷暴露
图8. pH控制的带混合电荷纳米颗粒的光热疗
四、可激活的表面配体
常规的靶向活化策略将配体连接到纳米颗粒表面，限制了进一步的体内应用。譬如说，配体改性的纳米颗粒表现出的肿瘤组织富集性能往往并不是最佳的。这是因为，正常细胞表现出很低的受体水平，对纳米颗粒具有较高的吞噬作用。
理想的解决方案包括2个步骤：1）对表面靶向配体进行掩蔽，避免在血液循环过程中的调理作用和被内皮细胞吞噬。2）当纳米颗粒富集在肿瘤组织之后，靶向功能化被激活，通过有效的细胞内化作用进入肿瘤细胞。
靶向配体活化三大策略
1. 解锁
2. 配置变化
3. 配体暴露
图9. 光控制的靶向纳米颗粒的解锁激活
图10. 光控制的靶向纳米棒的解锁激活
图11. pH控制的靶向纳米颗粒的移位激活
图12. pH控制的靶向纳米颗粒的配体暴露激活
五、未来挑战
要进一步推进多级次靶向纳米颗粒平台的临床应用，还需要在以下4个方面有所突破：
1）设计和制备具有高灵敏度的刺激-响应纳米平台。
2）发展新策略或者对现有策略进行改善。
3）将多级次靶向纳米平台和刺激触发的药物释放体系结合，获得更先进的药物输送系统。
4）加强对刺激响应纳米平台的毒性、生物兼容性、免疫抗原性、药物动力学以及生物分布性的综合评估。
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