Nature：古老的蛋白质如何合成？新发现有望推翻诺贝尔假说
奇物论
2022-06-09
1981年度诺贝尔化学奖获得者吉尔伯特（W. Gilbert）提出了“RNA世界”的假说。DNA和RNA是构成活细胞遗传物质的主要信息载体——它们将诸如此类的核酸置于大多数生命起源理论的核心。特别是，目前流行的理论“RNA世界”假说认为，在DNA和蛋白质进化之前，自我复制的 RNA 分子既可以作为信息载体，也可以作为生化过程的催化剂。然而，这一假设并不能解释如今蛋白质为何、如何以及何时取代 RNA 成为现代细胞中最大和最多样化的催化剂，而RNA 主要将其功能降低为信息存储，这是进化中最神秘的先有鸡还是先有蛋的难题之一。近日，慕尼黑大学Thomas Carell等人表明仅仅由RNA组成的世界是不可能的，生命更可能是从部分RNA和部分蛋白质的分子开始的。成果发表在Nature上。
RNA 和蛋白质之间的相互作用仍然是可以说是最基本的细胞过程的核心：翻译。那么，翻译是如何在生命起源以前的地球上出现的？2019年的一篇Nature已经发现，化学过程可以驱动肽（氨基酸短链）的非编码逐步延伸。此外，还有报道称，在没有核糖体的情况下，由RNA模板引导的肽键形成，涉及负载有氨基酸的单个核苷酸。但是，在没有核糖体的情况下实现编码蛋白质合成的过程仍然难以捉摸。
我们知道，DNA和RNA主要由四个“标准”核苷酸组成，每个核苷酸都含有一个特定的碱基：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶（DNA）或尿嘧啶（RNA）。然而，DNA和RNA通常也包括非标准核苷酸，它们是标准核苷酸的修改版本。在其关键的细胞作用中，这些修饰的核苷酸通过稳定和多样化tRNA的三级（3D）结构，以及协调tRNA与mRNA的碱基配对，参与翻译。非标准核苷酸的普遍存在表明它们在生命出现和进化的早期就存在。该课题组先前表明，修饰核苷（缺少磷酸基的非标准核苷酸），包括那些碱基连接有氨基酸的核苷，可以与规范的核苷一起合成。然而，如果在生命出现之前，修饰和未修饰的核苷确实混合在一起，那么主要由四个标准核苷酸组成的RNA序列是如何出现来执行 RNA 在现代生物学中进行的复制和催化过程的呢？受非标准核苷酸参与生物mRNA编码蛋白质合成的启发，该课题组现在表明，含有这些核苷酸的RNA分子可能在生命起源前地球上驱动逐步肽合成中发挥了作用。作者报告了一种将氨基酸或肽加载到 RNA 分子末端核苷酸（供体链）的非标准碱基上的过程。在两个这样的核苷酸修饰的RNA分子之间形成双链体，使得氨基酸或肽能够转移到双链体中的另一条RNA链（受体链）上的非标准碱基上，或转移到附着在该碱基上的新生肽上。换句话说，这个转移步骤要么在受体的非标准碱基上启动肽合成，要么在该碱基上延长新生肽。所报道的反应发生的条件很可能发生在生命起源之前的地球上。作者还观察到多个供体 RNA 与单个受体的同时结合允许在多个 RNA 位置发生肽合成。肽合成过程涉及嵌合肽-RNA中间分子的生成，其中新形成的肽桥接供体和受体 RNA 形成发夹状结构，增加 RNA 双链体的热力学稳定性。对这些和其他肽-RNA 嵌合体的观察表明，短RNA序列之间的双链形成是可以实现的，克服了短互补RNA分子之间的无辅助碱基配对不能为有效的非酶RNA延伸提供足够稳定的相互作用的问题。此外，肽-RNA嵌合体可能是原始系统进化的平台，在原始系统中，肽驱动催化过程，RNA指导核酸的复制。该研究还证明，该化学反应是稳健的，因为作者证明了它的有效性（它以相对较高的产率生成产品）、具有一系列偶联剂（生成肽-RNA中间体所需）和一个大型氨基酸库。然而，逐步的肽延伸需要供体RNA至少包含三个核苷酸，这与现代翻译中使用的密码子系统是一个有趣的平行。供体和受体 RNA 之间的互补程度决定了在存在竞争性 RNA 分子的情况下肽合成的效率：加载到高度互补的 RNA 序列上的氨基酸比互补性较低的竞争序列上的氨基酸更有效地转移，因为它们形成了更稳定的供体-受体双链体。图|肽在 RNA 上不同位置的平行生长、碱基配对和 RNA-肽合成循环的影响该研究的系统缺乏读取 RNA序列中编码的遗传信息并将其翻译成特定肽段的能力，就像现代翻译中发生的那样。然而，作为一种可能的生命起源前系统，它对现代肽合成是有吸引力的，因为它为分子识别开辟了道路，可用于随后进化的系统中，以解码RNA受体中的序列，并将它们特异性地定位于RNA供体中的互补序列。综上所述，本文提出的肽合成为含有非标准核苷酸的RNA序列提供了一种替代功能，并可能促进标准RNA序列的进化选择，以实现复制和催化功能。该新发现有趣地强调了早期地球上可能存在的“肽-RNA世界”：标准和非标准核苷酸可能在推动生命出现方面具有正交的化学作用，分别是核酸复制和肽合成的关键。在更高的生化复杂性水平上，RNA可能充当肽合成的模板，而肽桥可能用于稳定短RNA双链体。无论今天的肽合成机制的化学祖先是否涉及修饰的核苷酸，研究生命的组成部分（肽和核酸）之间可能的协同作用，对于推进我们对将生命起源前化学与现代生物学联系起来的轨迹的理解至关重要。1. Müller, F., Escobar,L., Xu, F. et al. A prebiotically plausible scenario of an RNA–peptide world. Nature 605, 279–284 (2022).https://doi.org/10.1038/s41586-022-04676-32. A possible pathtowards encoded protein synthesis on ancient Earth. Nature 605, 231-232 (2022)https://doi.org/10.1038/d41586-022-01256-3
