透明质酸，Science！

小奇

2022-08-11

骨骼肌是人体最大的组织，在急性损伤后具有很大的恢复其结构和功能的能力。这种再生能力是由于肌肉干细胞 (MuSC)，它们通常处于称为静止状态的休眠状态。受伤后，来自垂死肌纤维和各种组织驻留和浸润细胞类型（包括炎症细胞）的信号导致 MuSC 激活并促进其肌肉再生活动。尽管损伤微环境中存在的不同信号的整合是肌肉修复和重建静态干细胞库的关键，但肌肉干细胞如何适应改变的局部微环境尚不完全清楚。

成果简介

近日，加拿大渥太华大学F. Jeffrey Dilworth等人表明，MuSC 激活了细胞外基质蛋白透明质酸 (HA) 的产生，这是克服来自损伤生态位的抑制性炎症信号、退出静止状态和启动肌肉修复所必需的。

肌肉修复的新通路

肌肉损伤诱导的细胞命运转变与 MuSC 表观遗传势能（epigenetic landscape）的重要变化有关。他们研究了含有 Jumonji结构域的蛋白 3 (JMJD3) 和 X 染色体 (UTX) 上普遍转录的TPR 蛋白的作用，这两种酶负责去除抑制性修饰三甲基化组蛋白 H3 赖氨酸 27。无论是肌肉干细胞中的哪一种酶，他们都发现这两种蛋白质在肌肉再生中具有不同的作用。JMJD3 主要参与 MuSC 激活的早期步骤，而 UTX 在随后的 MuSC 增殖和分化中起重要作用。在特定的 JMJD3 靶标中，作者确定了基因透明质酸合成酶 2 (Has2)，它编码 HA 生物合成中的关键酶，对MuSC激活很重要。因此，小鼠 MuSC 中的 JMJD3消融导致受损生态位中HA沉积减少。值得注意的是，在 JMJD3 MuSC 特异性缺失时观察到的 MuSC 活化和肌肉再生缺陷可以通过用HA合成抑制剂 4-甲基伞形酮处理野生型小鼠进行表型复制。此外，用HA治疗可以部分挽救 JMJD3 MuSC 特异性缺失的缺陷。

总的来说，这些数据表明 JMJD3-HAS2-HA 通路在肌肉修复中起着关键作用。在未来，确定负责肌肉损伤时JMJD3激活的上游信号通路将很重要。此外，了解其他干细胞是否使用相同的分子开关来适应炎症状况并进行组织修复可以帮助确定潜在的治疗靶点。

图|JMJD3和 UTX 在肌肉再生中发挥非冗余作用，其中 JMJD3 是损伤诱导的卫星细胞活化所必需的。

简单地讲：在没有肌肉损伤的情况下，肌肉干细胞 (MuSC) 处于休眠状态。肌肉损伤后，MuSC 上调含有 Jumonji 结构域的蛋白 3 (JMJD3) 的表达，从而抑制透明质酸合酶 2 (Has2) 启动子；由此产生的HAS2蛋白增加了透明质酸的产生。这种细胞外基质蛋白保护 MuSC 免受巨噬细胞分泌的炎性细胞因子的抑制，从而使 MuSC 增殖和组织修复。

图|透明质酸保护肌肉干细胞

透明质酸的双重作用

透明质酸不仅是维持组织结构和刚性的细胞外基质的主要成分，而且对于调节细胞间相互作用和调节微环境中可溶性因子的局部浓度也很重要。这在肌肉再生的背景下尤其相关，其中 MuSC 和各种炎症细胞相互协调修复过程。肌肉损伤后，MuSC 会刺激组织驻留的巨噬细胞来吸引循环炎症细胞。最初需要这些细胞来去除死细胞并为新肌肉腾出空间。它们还产生许多细胞因子，包括干扰素-γ (IFN-γ) 和白细胞介素-6 (IL-6)，它们通过刺激 MuSC 增殖发挥肌肉再生作用。值得注意的是，该研究证明 IFN-γ 和 IL-6 会阻碍MuSC的激活，并且需要HA来克服这种抑制，从而使 MuSC 被激活并有助于肌肉再生。

研究人员还表明，HA 并不是 MuSC退出静止状态本质上所必需的。仅当 MuSC 暴露于炎症微环境时才需要 HA。事实上，在没有炎症的情况下，不能产生HA的MuSC 对损伤也表现出明显的完整激活。这增加了一种令人兴奋的可能性，值得进一步研究，即HA不仅仅是为了保护肌肉免受炎性细胞因子的负面影响，而且HA及其受体可能是损伤生态位中促进再生的信号。

图|HA并入MuSC的ECM允许退出静止状态

值得未来研究的点

在肌肉再生过程的后期，炎症细胞会改变它们的基因表达和代谢程序，并刺激 MuSC 融合和分化以构建新的肌肉组织。这些过程是解决炎症、组织恢复和恢复体内平衡所必需的。确定 MuSC 产生的 HA 是否有助于在肌肉再生的这一阶段整合信号和调节细胞间相互作用将是一件有趣的事情。

先前的体外研究发现，在促进肌肉细胞增殖的同时，HA 抑制了它们的分化。研究人员表明 HA 水平在静态的 MuSC 生态位中非常低，并且在再生过程中受到动态调节，在 MuSC 激活时达到峰值。除了由透明质酸合酶合成外，HA 水平还受降解控制，降解由几种以组织特异性方式表达的透明质酸酶进行。 HA 降解是否有助于肌肉损伤修复后 MuSC 恢复静态是未来需要研究的一个相关方面。

在面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的细胞模型中已经报道了异常HA积聚，防止HA积聚可减少病理症状。因此，研究增加或持续的HA生产是否通过干扰肌肉内稳态和修复而促进FSHD将是有趣的。与HA水平改变相关的另一种情况是老化，皮肤结缔组织和滑膜关节液中的HA减少。因此，HA面霜和注射剂被用于减少皱纹或关节炎治疗。肌肉细胞产生HA的改变是否有助于细胞外基质成分的异常沉积和衰老中肌肉组织再生潜力的降低仍有待研究。总的来说，该研究发现的JMJD3-HAS2-HA通路及其在肌肉损伤后肌肉激活中的中心作用为理解损伤反应和开发肌肉疾病治疗开辟了许多新途径。

参考文献：

K. Nakka et al., JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment. Science 377, 666 (2022).

DOI: 10.1126/science.abm9735

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm9735