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奇物论
各种各样的生物过程，如胚胎发生、组织修复和癌症转移，都依赖于单个细胞的迁移或通过称为集体细胞迁移 (Collective cell migration, CCM) 的过程协调细胞簇的移动。迁移细胞或簇之间的相互作用及其底物的机械性能已在体外和最近在体内得到广泛研究。因此，已确定较硬的基质有利于单个细胞和 CCM，体外证据支持迁移细胞的弹性特性及其环境直接依赖的观点。然而，最近的计算机和体外证据表明，当细胞置于柔软表面上时，例如在一些体内环境中观察到的那些表面时，情况可能并非如此。因此，在动态和复杂的体内环境中迁移的细胞或细胞群是否以及如何调整它们相对于底物的机械性能仍不清楚。
鉴于此，葡萄牙古尔班基安科学研究所Elias H. Barriga等人使用非洲爪蟾头部神经嵴（Neural crest, NC）的集体迁移作为模型，研究了迁移细胞群与其体内天然基质之间的机械相互作用，其中，该模型这是一种机械敏感的胚胎细胞群，其侵袭能力已被比作癌症。
在体内CCM启动时降低簇刚度
NC在神经板的边缘形成，很明显，它们的CCM是由头部中胚层的硬化机械触发的，头部中胚层是NC簇内的细胞在体内用作迁移基质的组织。然而，NC 是否响应中胚层硬化而调整其弹性特性以及介导这种响应的分子机制仍然未知。
为了解决这个问题，研究人员首先使用体内原子力显微镜（iAFM）测量了野生型中胚层和 NC 从非迁移到迁移阶段的表观弹性模量（此处称为刚度）。iAFM 测量显示，NC 刚度在 CCM启动时降低，达到与该阶段在中胚层中记录的值相似的值。这些结果表明，位于软基质上的迁移簇不一定是软的，并且坚硬的表面并不总是会导致细胞簇变硬。相反，研究人员观察到中胚层硬化似乎降低了体内 NC 的弹性特性。也就是说，这些迁移簇中的细胞响应于基底硬化而动态降低其刚度，从而触发CCM。
图|NC 细胞在体内 CCM 启动时降低其刚度
机制探索
接下来，研究人员探索了 NC 调整其弹性特性以集体迁移的机制。研究发现，微管乙酰化的减少对于体内 NC CCM 的启动至关重要。进一步研究表明，这种行为是由涉及 Piezo1 介导的微管去乙酰化的机械敏感途径介导的。此外，研究发现，即使在软基质中，也可以通过生化降低微管乙酰化来刺激细胞簇迁移，这表明最佳的簇与基质刚度比与 CCM启动有关。
图|微管去乙酰化允许在体内发生 CCM
图|Piezo1 通过微管乙酰化微调 NC 力学，以允许体内 CCM 的启动
直接或间接影响？
然而，微管乙酰化是否以直接或间接的方式影响细胞刚度仍然难以捉摸。根据该领域目前的知识，研究人员预料至少存在三种情况：
（1）微管乙酰化可以直接影响细胞力学，因为乙酰化微管更稳定和更硬，不像脱乙酰化微管；
（2）微管乙酰化通过控制 GEF-H1 的活性和肌动球蛋白收缩性来发挥作用；
（3）由于体内迁移环境的复杂性和动态性质，可能出现场景1和场景2的组合。无论观察结果是直接还是间接影响，研究数据都将微管去乙酰化定位为机械分子反馈回路的关键参与者，NC 细胞通过该回路在体内 CCM 开始时介导簇刚度的降低。
图|微管去乙酰化调节 NC 细胞刚度
细胞刚度降低足以迁移
研究还表明，诱导低乙酰化足以使CCM在柔软的天然底物中进行。该结果证实，无论环境的机械性质如何，降低细胞刚度足以使细胞迁移。进一步研究这些观察结果可能会影响我们对癌细胞迁移等过程的理解，因为最近的数据表明，这些细胞经常迁移穿过软粘弹性天然组织；而且在某些恶性情况下癌细胞变得更柔软。
图|软细胞集群在兼容的原生环境中迁移
小结
总的来说，该工作揭示了基质硬化导致迁移集群内细胞刚度的降低，并且这种意想不到的机械细胞反应对于体内CCM至关重要，因为它允许集群在响应基质硬化时实现最佳的细胞-基质刚度比。从机制上讲，研究人员发现这种底物介导的 NC 刚度降低是通过 Piezo1 调节微管去乙酰化来实现的。因此，该研究数据有可能影响我们处理需要 CCM 的几种生理和病理过程的方法，例如胚胎发生、组织修复和癌症侵袭。
值得注意的是，2018年，在伦敦大学学院Roberto Mayor课题组做博后的Elias H. Barriga作为第一作者在Nature上发表了关于组织硬化通过触发体内集体细胞迁移来协调形态发生的研究，为该研究发表奠定了重要的基础。
参考文献：
Marchant, C.L., Malmi-Kakkada, A.N., Espina, J.A. et al. Cell clusters softening triggers collective cell migration in vivo. Nat. Mater. (2022).
https://doi.org/10.1038/s41563-022-01323-0
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