Nature：靶向药有没有效，关键看它！

小奇

2022-09-14

背景

2020年，全世界约有60万妇女死于转移性乳腺癌，其中肿瘤已扩散到身体其他部位。这种疾病部分是由基因改变引起的，DNA分析表明，癌症之间的基因变化差异很大。肿瘤学家现在使用多基因DNA测序来识别每个人癌症的驱动基因改变，并尝试提供匹配的靶向治疗——一种阻断由特定改变激活的分子机制的治疗。尽管这种方法被广泛使用，但仍不清楚如何最好地使用结果，并且几乎没有证据表明该方法可以改善结果。

欧洲医学肿瘤学会（ESMO）分子靶点临床可操作性量表(ESCAT) 旨在改进对临床使用的基因组测序的解释。ESCAT 是一个框架，根据有关其作为临床目标的价值的证据，将基因组改变分为六个等级。在严格的临床试验中，Level I表示与基因组改变相匹配的药物已被证明有效；level II 意味着与基因组改变相匹配的药物与初步的疗效证据相关，但对个体的益处不太确定。超过 II级，匹配的药物/基因组改变的功效充其量只是假设性的。

成果简介

为了评估基因组测序及其ESCAT解释的临床益处，巴黎萨克雷大学Fabrice Andre等研究人员进行了一项名为SAFIR02的比较随机试验，以评估评估了通过基因组学识别治疗靶点的临床效用，以及该方法在解释基因组报告中的效用。成果发表在Nature上。

试验概述

总共有 1,462 名转移性乳腺癌患者接受了基因组分析，其中646名发生了可以靶向的基因组改变。其中，238 人参加了随后的两项试验，将标准化疗与与个体基因组改变相匹配的靶向治疗进行了比较。根据被阻断的基因组改变的 ESCAT 分类评估靶向治疗的功效。

图|基于基因组分析评估靶向治疗的随机试验设计

靶向有效与基因组的关系

该试验表明，当根据 ESCAT 将基因组改变分类为 I 级或 II 级时（调整后的风险比，0.41），与基因组学相匹配的靶向治疗延长了疾病进一步进展之前的时间（称为无进展生存期）。在亚组分析中，与维持化疗相比，对于癌症具有不属于I级或II级的 ESCAT 改变的患者，未观察到无进展生存期的改善（未调整的风险比，1.15）。（注：风险比为 1 表明两个治疗组之间的生存率没有差异。）也就是说，当与先前与药物敏感性相关的基因组改变相匹配时，靶向治疗可提高生存率。

SAFIR02试验提供的证据表明基因组测序可以改善一部分人的结果。它表明基因组测序结果应该仅用于指导根据 ESCAT 的癌症具有 I/II 级基因组改变的人的治疗决策。

图|根据治疗组和 ESCAT等级的 PFS

总结与展望

• 尽管本研究的重点是转移性乳腺癌患者，但其主要发现应该适用于其他类型的癌症，但这应该在进一步的试验中进行检验。

• 未来的靶向药物开发和临床试验也可能增加归类为 ESCAT I 级或 II 级的突变数量。

• 本研究使用的药物数量有限，并未正式测试特定的 DNA 测序技术。

• 癌症精确医学领域的下一个前沿是将DNA、RNA、蛋白质和肿瘤微环境的概况整合到指导治疗决策的全面描述中。将应用数学与实验生物学相结合的研究将旨在根据这些定制的分子描述对每个人的癌症生物学进行建模。

因此，靶向治疗决策应基于基因组改变与临床相关的确凿证据。

参考文献：

Andre, F., Filleron, T., Kamal, M. et al. Genomics to select treatment for patients with metastatic breast cancer. Nature (2022).

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05068-3