Science：攻坚药物合成卡脖子难题，中科院上海有机所取得新突破！
学研汇 技术中心
2023-03-01
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研究背景
同时控制相邻立体中心的通用立体选择方法的开发对高效发现和生产新药至关重要。对映体富集醇是一类重要的化合物，存在于无数的药物制剂和生物活性天然产物中。将有机金属亲核试剂或氢化物试剂不对称加成羰基的各种方法使具有单一立体中心的醇的高效和立体选择性合成成为可能。
关键问题
1、具有两个相邻立体中心的醇的有效制备方法仍不发达具有两个相邻立体中心的醇的有效制备方法仍然相对不发达。特别是从简单且容易获得的前体合成具有α和β位立体中心的手性叔醇的方法很少，尽管这种结构基序经常存在于生物活性分子和药物中。合成α, β手性叔醇的典型方法是对映纯α-立体酮的非对映选择性亲核加成。然而，这些前驱体很难制备，且在羰基加成反应或储存中可能会发生外消旋化。羰基的立体控制加成很难实现，并且结果难以预测。为了获得合理水平的非对映选择性，反应需要在低温条件下与高碱性和亲核有机金属试剂(例如Mg或Li)进行，这限制了相容底物和官能团类型。4、未活化酮的动态动力学不对称加成用于手性叔醇的一般合成仍未见报道羰基的动态动力学不对称加氢已经得到了很好的研究，甚至每年在100吨以上的规模上进行，相比之下，动态动力学不对称酮加成具有相邻立体中心的手性叔醇的研究较少。目前，酮的DyKAT化学仅限于添加活化酮以形成复杂的乙醇酸盐。
新思路
有鉴于此，中科院上海有机化学研究所施世良等人报告了一个平台，通过对映聚合，镍催化有机硼酸酯加成外消旋，非活化酮的制备。通过芳基和烯基亲核试剂的动态动力学不对称加成，一步制备了几类重要的α,β手性叔醇，具有高水平的非对映选择性和对映选择性。作者应用这一方案来修饰几种洛芬药物，并快速合成生物学相关分子。期望这种镍催化的无碱酮外消旋化过程能成为一种广泛应用于动态动力学过程发展的策略。
作者开发了一系列C2对称手性N-杂环卡宾(NHC)，成功地将配体应用于几种具有挑战性的不对称转化，并推测Ni-ANIPE将是一种通用的、高选择性的对映聚合sp2碳亲核试剂加入外消旋的、非活化的酮类化合物的分析试剂。为了发展酮的对映收敛芳基化反应，作者经过对反应参数的广泛考察，确定了最优的反应条件，并说明了Ni-NHC催化剂的重要作用。在优化后的反应条件下，探索了DyKAT反应中芳基硼组分的范围以及调查了酮基底物的范围。以外消旋苄基氨基酮和PhBneo为模型底物，重点研究了叔氨基醇的对映收敛合成。作者专注于将芳基化反应扩展到外旋体酮的对映收敛乙烯基化，发现这种动态动力学不对称乙烯基化策略也适用于α-芳基酮，作者还探索了该方法在多种洛芬药物合成中的应用。作者通过几个对照实验，明确DyKAT过程是一个完整的催化剂控制过程，芳基化是DyKAT发生的必要步骤。1、开发一种独特的外消旋化反应范式，解决了“卡脖子”问题作者开发一种独特的外消旋化反应范式，并使用一种非传统的羰基激活模式，并明智地选择手性配体，解决了非活化酮的对映收敛加成中长期存在的关键挑战。通过芳基和烯基亲核试剂的动态动力学不对称加成，一步制备了几类重要的α,β手性叔醇，具有高水平的非对映选择性和对映选择性。
技术细节
作者开发了一系列体积庞大但灵活的C2对称手性N-杂环卡宾(NHC)，成功地将配体应用于几种具有挑战性的不对称转化，包括高度对映选择性的镍催化酮与有机硼酸盐的芳基化。酮羰基罕见的对映选择性2配位活化和随后的类交叉偶联机制是实现手性叔醇一般合成的关键。在无碱条件下，Ni-ANIPE配合物可以快速催化手性非活化酮[(R)-1b]的外消旋化过程。推测Ni-ANIPE将是一种通用的、高选择性的对映聚合sp2碳亲核试剂加入外消旋的、非活化的酮类化合物的分析试剂。
图 生物活性叔醇的传统非对映选择加成合成及本工作的DyKAT策略为了发展酮的对映收敛芳基化反应，以氯咪唑和碱为配体，代替游离NHC，以2a和1a为模型底物进行了镍催化剂的研究。经过对反应参数的广泛考察，确定了最优的反应条件为1a(1.0 equiv)，2a (1.5 equiv)，5 mol %的Ni(cod)2和NHC (L1/HCl)，10 mol %的NaOtBu，室温(30℃)，24小时。叔醇3a的定量收率为92% ee和>20:1 dr。没有配体和镍催化剂的对照实验没有反应，说明Ni-NHC催化剂的作用至关重要。
在优化后的反应条件下，首先探索了DyKAT反应中芳基硼组分的范围。富电子和低电子的芳基硼酸盐都容易发生芳基化反应，产生高产率和非对映和对映选择性的叔醇。醚、硅醚、叔胺、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、酯、酰胺、砜和磺胺等在芳基化反应中可以参与。芳基硼酯具有重要的药学杂环，如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹诺酮、吗啉和吡啶等，都可以作为有效的底物，产生具有高非对映体和对映体选择性的良好到极好的产量产品。随后，调查了酮基底物的范围。含有不同α取代基的酮——包括甲基、乙基、大体积环己基甲基、苄基、肉桂基和戊烯基——都能以高收率和高ee转化为所需的叔醇。
图 镍催化α-氨基酮或α-氧酮对映聚合芳基化的研究范围以外消旋苄基(苯基)氨基酮和PhBneo为模型底物，重点研究了叔氨基醇的对映收敛合成。在快速筛选反应参数后，确定了最佳反应条件。首先研究了芳基硼偶联物在对映聚合芳基化反应中的作用范围。各种各样的芳基硼酸酯具有给电子取代基和吸电子取代基，可以很容易地参与反应，提供了具有完全非对映控制的高产率和对映选择性的邻氨基叔醇。接下来检查了外消旋α-氨基酮底物的范围，具有较长烷基链的二烷基酮，如乙基和丁基，以同样高的产率和选择性生成叔氨基醇。作者发现在标准镍催化条件下，市售外消旋苯甲酰异丙醚与几种功能化芳基或异芳基硼酸盐有效耦合，生成了具有良好的非对映和对映选择性的复合β-烷氧基叔醇。
作者专注于将芳基化反应扩展到外旋体酮的对映收敛乙烯基化。发现，α-氨基酮与三取代烯烃硼酸酯之间的乙烯基化反应表现良好，以接近定量的产量生成近氨基叔烯丙基醇，ee为95%。这种动态动力学不对称乙烯基化策略也适用于α-芳基酮，在74~95% ee和>20:1 dr的情况下产生许多手性叔烯丙基醇。作者还探索了该方法在多种洛芬药物合成中的应用。
图 DyKAT芳基化在烷基取代酮、合成精制和药物修饰中的应用作者进行了几个对照实验，以深入了解DyKAT过程。结果表明该过程是一个完整的催化剂控制过程，外消旋作用比芳基化步骤快得多，而芳基化是DyKAT发生的必要步骤。基于作者的观察，作者提出了一个催化循环过程。
展望
总之，作者开发了一个通过对映聚合，镍催化有机硼酸酯加成外消旋，非活化酮的制备的平台。作者一步制备了几类重要的α,β手性叔醇，并展示了其在药物合成中的应用。除了该方法的直接应用外，我们预计Ni- NHC启用的对映体收敛策略将刺激其他DyKAT过程的发展，以快速合成有价值的复杂靶标。LIN-XIN RUAN, et al. Dynamic kinetic asymmetric arylation and alkenylation of ketones. Science, 2023, 379(6633): 662-670.DOI: 10.1126/science.ade0760https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade0760
