Angew：蛋白质酪氨酸磷酸酶1B和T细胞蛋白质酪氨酸磷酸酶的小分子降解物用于免疫治疗
柚子
蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)和T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TC-PTP)会在T细胞激活、肿瘤抗原呈递、胰岛素和瘦素信号转导等方面发挥重要的负调控作用，可作为多种治疗应用的潜在靶点。有鉴于此，普渡大学张仲寅教授开发了一种高效、具有选择性的PTP1B和TC-PTP小分子降解剂DU-14。
本文要点：
（1）DU-14介导的PTP1B和TC-PTP降解需要靶蛋白和VHL E3连接酶的参与，并同时也依赖于泛素化和蛋白酶体。研究发现，DU-14可增强IFN-γ诱导的JAK1/2-STAT1通路激活，促进肿瘤细胞的MHC-I表达。此外，DU-14还能够激活CD8+ T细胞，并增强STAT1和STAT5的磷酸化。
（2）实验结果表明，DU-14可在体内诱导PTP1B和TC-PTP降解，抑制MC38同基因肿瘤的生长。综上所述，该研究开发的DU-14是首个PTP1B和TC-PTP的双重降解剂，有望被进一步开发以用于治疗癌症和其他适应症。
Jiajun Dong. et al. Small Molecule Degraders of Protein Tyrosine Phosphatase 1B and T-Cell Protein Tyrosine Phosphatase for Cancer Immunotherapy. Angewandte Chemie International Edition. 2023
DOI: 10.1002/anie.202303818
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202303818
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