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学研汇 技术中心
2023-07-03
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有机化学家通常依靠以Diels-Alder反应为代表的环加成反应，或分子内环化反应，从无环前体合成环状体系。然而，这些前体的合成通常需要多个步骤，而且环化反应本身很难促进和控制。可以通过对预成型的环状起始物质进行修饰来构建复杂的碳环。然而，通过经典方法对这些起始材料的细化可能需要冗长的合成序列，以将反应性从先前存在的功能传递到所需的功能化位点。C-H活化提供了另一种断开连接的方法，可以绕过这一限制，并能够快速有效地获得各种功能化环支架，但这种方法的一般适用性取决于近端和远端C-H键的位点选择性功能化方法的发展(图1a)。但目前在近端存在竞争的碳氢键的情况下，实现对远端官能化的选择性仍然是一个主要的挑战。基于大环烷的定向模板的最新进展为控制(杂)芳环的C(sp2)-H的远程活化提供了一种解决方案。但饱和化合物C-H功能化的方法在很大程度上仅限于激活环系统的近端位点。一些跨环的C-H活化已经被报道过，但其中绝大多数是通过5元钯环进行的，这就需要在环内或直接连接到环上的氮原子才能到达远端的C-H键(图1b)。此外，由于亚甲基C-H活化的挑战性，几乎所有关于跨环功能化的报道都采用了预安装的双齿导向基团，这限制了转化的范围和下游衍生化产物的机会。因此，必须开发一种通用的和原生官能团导向的方法来实现简单的单环底物的跨环功能化。
基于此，美国加州斯克里普斯研究所余金权教授团队报告了实现饱和碳环支架最终分子编辑的第一步：中小型环烷烃羧酸的γ-选择性跨环C-H基化的发展(图1d)。喹啉吡啶配体使羧酸底物从环戊烷到环辛烷环的跨环γ-芳基化成为可能。环丁烷羧酸的跨环芳基化是通过酸底物和简单芳烃偶联体的双碳氢活化实现的。这些转化在通常反应性更高的β-C-H键的存在下，对γ-位置的跨环芳基化表现出极好的选择性，为获得有价值的化合物家族提供了便利。值得注意的是，γ-芳基化环烷酸及其衍生物可以显示出重要的生物活性，这使得这种转化对药物化学特别有价值(图1c)。论文以《Transannular C–H functionalization of cycloalkane carboxylic acids》题发表在Nature上。
研究以α-丙基环戊烷羧酸1a为模型基态，进行跨环碳氢基化的研究。研究发现观察到喹啉-吡啶酮配体能够激活游离酸的β-和γ-亚甲基C-H，以30%的收率提供所需的γ-芳基化产物。喹嘌呤-吡啶酮配体L1在促进跨环γ-芳基化方面具有独特的效果，其产物3a的产率为69%。进一步优化能够以87%的分离收率获得所需的γ-芳基化产物。通过改变环烷烃羧酸的结构和环尺寸以及杂芳基碘化物偶联体的身份，研究了跨环碳氢功能化的普遍性。首先检查了α-季环戊烷羧酸的底物范围(图2)。无论芳基环上的电子性质如何，都能提供良好到优异的跨环γ-C(sp3)-H芳基化产物。没有观察到γ-C(sp2)-H或β-C(sp3)-H的芳基化产物，表明该反应具有良好的区域选择性。该反应也有良好的可扩展性。
进一步使用α-丙基环戊烷羧酸作为模型底物，检查了芳基碘化物(ArI)偶联的范围(图3a)。广泛的电子可变对取代芳基碘化物与该方案兼容，提供55-85%收率的跨环芳基化产物。缺电子的芳基碘化物的产率略高于有给电子基团的芳基碘化物。间位和邻位取代芳基碘化物在反应中也表现良好。值得注意的是，噻吩-、苯并噻唑-、喹唑啉-、喹啉-、嘧啶-和吲哚基杂芳基碘化物都是γ-芳基化反应中成功的偶联成分，其中2-乙酰基-5-碘噻吩的产率最高(78%)。2,4-二甲氧基-5-碘嘧啶的产率仅为38%，这可能是由于二甲氧基具有很强的给电子作用。通过制备几种已报道的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂前体(图3c)，证明了该方案在药物化学方面的潜力。利用跨环γ-C-H芳基化反应，外消旋4ak及其类似物4al-4an可以很容易地从市售的α-芳基环戊烷羧酸中以49-65%的收率得到单对映体。值得注意的是，α-芳基化环戊烷羧酸4am的酰胺化提供了有效的HDAC抑制剂，其半最大抑制浓度值低至0.062 μm(图1c)。与先前报道的途径相反，跨环碳氢活化化学提供了非对映控制，并且允许芳基取代基的变化。
研究了较大和较小的环烷烃羧酸的跨环γ-C-H芳化(图4)。确定的环戊烷羧酸芳化α-丙基环己烷羧酸的最佳条件，γ-芳化产物的收率仅为35%。经过对配体和反应条件的简单优化，发现L2可以以65%的分离产率提供所需的产物。检查了环己烷羧酸的跨环γ-芳基化的底物范围(图4a)。对于含有多个潜在反应位点的底物进行研究，均可以观察到良好的区域选择性。含四氢吡喃的底物的跨环芳基化进展顺利，这表明该方法可以应用于一些饱和杂环的功能化。对代表性的α-烷基和α-芳基环己烷羧酸进行X射线晶体分析，证实了环己烷产物的结构和相对立体化学性质。7元和8元环烷烃羧酸也实现了跨环γ-C-H基化，相应的产物产率中等至较高(图4b)。由于小环的刚性，预计环丁烷羧酸的跨环芳基化将是最具挑战性的。当α-乙基环丁烷羧酸按照环戊烷羧酸的反应条件进行反应时，只会生成不需要的β-芳基化产物。检查环丁烷羧酸γ-芳基化反应的范围。模型α-乙基环丁烷底物与一系列电子中性至富电子芳烃反应有效。缺乏电子的芳烃偶联伙伴导致产率有所降低。芳烃的间位和对位烷基化之间只有适度的选择性，但除电子偏置芳烃外，邻位官能化是强烈不受欢迎的。此外，环丁烷羧酸上α-取代基的变化是可以容忍的。
小结
研究实现了环烷烃羧酸与喹啉-吡啶酮配体(L1，L2)的跨环γ-亚甲基C-H甲基化，并通过磺酰胺-吡啶酮配体(L3)和单齿吡啶酮(L4)的双C-H活化。环尺寸从4到8的各种环烷烃羧酸是与各种(杂)碘化芳基/芳烃偶联伙伴反应的有效底物。优异的区域选择性表明，底物含有多个潜在位点的C-H活化。因此，这些反应提供了获得γ-芳基化环烷烃酸的一般和直接途径。预计这种方法将简化γ-芳基化环烷烃的合成，有助于推动新疗法的设计和发现。https://doi.org/10.1038/s41586-023-06000-zGuowei Kang et al. Transannular C–H functionalization ofcycloalkane carboxylic acids.Nature (2023).DOI：10.1038/s41586-023-06000-z
