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学研汇 技术中心
2023-08-15
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环丙烷在复杂分子和天然产物的合成中具有很高的价值和用途。环丙基部分也广泛作为临床前和临床药物分子的关键设计元素，以实现特定的治疗目标，并且是生物活性分子和天然产物的关键基元(图1)。因此，环丙烷化是有机合成中研究最多的张力成环反应之一。但碳质三角形也是最难制造的环之一，因为张力会使环不稳定，并使其在反应过程中容易打开。最优选和最可靠的方法是将碳插入烯烃。但该方法严重依赖于反应性卡宾和金属-类卡宾中间体[[M]=CR2]。经典的西蒙斯-史密斯反应和相关反应也将烯烃转化为环丙烷，然而，这些反应需要大量不稳定的，通常难以接近的1,1-和1,2-二卤烷和高活性的Et2Zn或Zn/Cu试剂。最近，催化方法以简化与替代前体烯烃环丙烷化。但过程也依赖于[M]=CR2中间体的生成和开发和多步合成操作，以原位获得反应性[M]=CR2中间体。
解决思路
显然，用简单、易得、稳定的化学物质在未活化的烯烃上催化环丙基环的分子间结构，在操作上直接且广泛适用的方式是一个持续的挑战。基于此，美国宾夕法尼亚州立大学帕克分校Ramesh Giri教授团队公开了一种简单的光氧化还原方法，通过电子继电器系统，通过光敏O2和烷基卤化物的协同作用，直接将未活化的烯烃与活性亚甲基化合物进行分子间环丙烷化(图2)。该方法提供了一种在空气和O2的中性反应条件下，使用稳定的化学物质，无需特殊的安全性和敏感性注意事项，为非活化烯烃的分子间环丙烷化提供了一种简单、实用和广泛的方法。相关结果以《Photosensitized O2 enables intermolecular alkene cyclopropanation by active methylene compounds》为题发表在Science上。烯烃与活性亚甲基化合物的直接环丙烷化需要通过氧化还原化学去除两个质子和两个电子(图2)。设想这一过程可以由激发态光催化剂(PC*)通过逐步电子转移(ET)和α-碳中心自由基的产生来介导。从热力学的角度来看，直接ET还原活性亚甲基以去除氢化物在酸性α-碳中心可能是不可行的，所以选择了光激发氧化剂作为中间体来产生高能自由基，这些自由基可以作为α-H提取的relay。因此，首先在LED下，以1,2,3,5-四akis(carbazol9 -yl)-4,6- diyanobene (4CzIPN)作为PC，研究了一系列常见的过氧化物氧化剂，以产生可能从活性亚甲基中提取α-H原子的中间自由基(图2A)。发现过氧化氧化剂和烷基碘化物的组合提供可观察数量的环丙烷化产品4。当O2与碘化烷基结合时，光催化反应在3小时内得到定量产率为4的环丙烷化产物，表明O2和碘化烷基是反应成功的关键。进一步检查了不同的有机和有机金属PC的氧化电位范围。在几种常见的PC中(图2B)，伊红Y钠盐，[Ir(dtbbpy)(ppy)2][PF6]和[Ir(dFCF3ppy))2(bpy)]PF6提供高产量的产物4。
根据烷基碘化物和O2在催化转化中的作用，进一步研究了反应机理。实验表明，烷基自由基不参与PC自由基阳离子的催化转化还原。相反，由I2水解或氧化产生的碘化物(I−)或碘酸盐(IO3−)提供了减少中间PC自由基阳离子所需的电子。为了进一步确认I2的作用，用5 mol % I2取代cHex-I进行了标准催化反应。在O2、空气和10% O2条件下分别以99%、89%和83%的产率生成环丙基产物4。基于此，研究提出了环丙烷化反应的催化循环(图3)：O2首先被光激发的PC*还原为O2•−，它从活性亚甲基化合物中提取α-H生成α-C自由基，在反应中没有生成碳烯中间体。在没有烯烃的情况下，α-C自由基发生自由基二聚化，随后进一步氧化生成单羟基和二羟基化产物(31和32)。α-C自由基随后很可能与烯烃加成形成次生C自由基，次生C自由基随后与O2反应生成过氧自由基阴离子。
图 3：通过I2的生成和检测、产物简介和光照开关实验，提出了催化循环及其机理的支持细节
图 4：与I2的催化反应和进一步的机理研究，探讨了羰基和a-碘羰基作为反应中间体的潜在参与在优化的反应条件下，探索了在化学量cHex-I和催化I2存在下以及在空气和O2中活性亚甲基化合物环丙烷化反应的范围(图5)。从合成相容性的角度来看，两种催化方案下的反应显示了19种亚甲基化合物在5个不同簇中的广泛范围，并生成了一套1,1-二羰基环丙烷。最初检查了最常见的活性亚甲基化合物的反应性。与具有不同官能团的亚甲基，如氰酸酯、酮酯和酮腈的反应，以中等至良好的非对映选择性生成三取代环丙烷。对磺酰基环丙烷47的主要非对映体水解产物的XRD分析表明非对映选择性受立体控制。该反应也与在环丙基核上引入羰基化杂环相兼容，从含呋喃基、噻吩基和吡啶环的活性亚甲基以及具有中等至良好非对映选择性的酯形成的产物中可以看出(图5C)。该方法还能耐受一些最敏感的官能团。如异氰酸酯(图5D)。
最后，研究考察了烯烃环丙烷化反应的范围，以丙二酸二乙酯为代表的活性亚甲基化合物(图6)。该反应与末端含有无环、环烷基和芳基骨架的烯烃有效地进行，并耐受各种官能团，如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、环氧化物、醚、炔、烷基溴和芳基溴。此外，在α-碳上携带活性氢的烯烃，如磷酸盐(64)和丙二酸酯(65)，以及在酰胺氮上携带活性氢的烯烃，如仲氨基甲酸酯(66和67)，也是环丙烷化的优良底物。该反应可用于控制含有两种烯烃的底物的单环丙烷化(70)，也可用于两种烯烃的双环丙烷化(71)，进一步突出了选择性环丙烷化的合成实用性。该方法也适用于更具立体挑战性的线性和环二取代内烯烃的环丙烷化，生成四取代环丙基产品(73至78)。总的来说，当用于复杂底物时，cHex-I的产率高于催化剂I2，这可能是因为cHex-I对催化剂I2的释放缓慢。还研究了含烯烃的复杂药物和天然产物的反应范围(图6)。o-烯丙化甾体雌酮(79)、二氢胆固醇(80)、o-烯丙化7-羟基黄酮(81)和维生素E(82)中的烯烃生成了收率很高的环丙烷化产物。C-和o-二烯化的非甾体抗炎药酮酸(86)被有效地转化为具有两个三取代环丙基环的产物。油酸乙酯(88)中天然存在的内烯烃也能产率高的四取代环丙基产物。含有游离羟基的脂肪族和杂环天然产物中的其他天然烯烃在不受分子骨架中未受保护的醇的干扰的情况下进行了有效的环丙烷化。
总结
目前光氧化还原协议的进一步发展有可能改变烯烃环丙烷化的方式。特别是，新参数的发现可以克服目前对苯乙烯和1,3-二烯的限制，以及它们在流动系统中的适应性，可以为未来大规模过程化学的实施开辟新的途径。https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.adg3209DHRUBA P.POUDELet al. Photosensitized O2enables intermolecular alkene cyclopropanation by active methylene compounds.Science (2023).DOI：10.1126/science.adg3209
