余金权，Nature！
学研汇 技术中心
2023-09-08
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研究背景
有机分子中C-H键的官能化是化学合成最直接的方法之一。定向C-H活化可以通过避免冗长的预活化和功能化序列来改变有机分子的合成，被认为极具潜力的研究方向。随着催化的不断发展，目前已经实现了羧酸、酮和胺等天然化学基团控制和指导C(sp3)–H 活化。
关键问题
1、醇作为最常见天然官能团，仍未实现C-H的定向活化醇作为有机化学中最常见的官能团之一，由于其对后过渡金属催化剂的亲和力较低，在C-H活化反应中仍存在极大局限性。2、醇作为典型的导向基团，反应仅局限于简单的C(sp2)-H键断裂尽管醇是经典有机反应（包括环氧化、环丙烷化、氢化和加氢金属化）中的典型导向基团，但很少有游离醇导向的C-H活化反应被报道，且所有反应都仅限于更容易的C(sp2 )-H键断裂。到目前为止，报道的正式羟基定向C(sp3)–H活化方法都依赖于醇的衍生化来构建更强的配位定向基团，但它们的实用性往往受到合成、构建和去除导向基团的必要性的限制。
新思路
有鉴于此，美国斯克里普斯研究所余金权等人利用电荷平衡和氢键相互作用实现了L 型羟基与钯的稳定配位，进而促进关键C-H裂解转变的组装状态，最终实现了δ-C(sp3)–H 键的醇定向芳基化配体。在研究过程中，电荷平衡和二级配位层氢键相互作用已通过结构-活性关系研究、计算模型和晶体学数据等多种数据证明。之前在C-H活化中的研究表明在既定的反应性背景下，二次相互作用被用于控制选择性，而本报告证明了利用二次相互作用通过增强底物-催化剂亲和力来实现具有挑战性的、以前未知的反应性的可行性。作者提出选择性加强固化羟基与Pd(II)配位的配体可以实现游离醇引导的C(sp3)–H活化，并通过开发两类不同底物的游离醇证实了这一策略的可行性。作者选择苯甲醇1a作为模型底物确定了一个简单的模型系统，证实了双阴离子配体对羟基导向基团的L型配位的重要性。作者进一步将该策略扩展到其他底物，证实了该策略在环丁醇、苯乙基衍生物、芳基环戊烷等同样有效，表明反应活性并不限于环丁基C-H键。作者通过X射线衍射和晶体结构证实了醇导向基团与配体之间的氢键相互作用，通过理论计算表明氢键在实现醇引导的C(sp3)–H活化中的重要作用。1、提出了实现游离醇诱导C(sp3)-H活化的可行性策略作者提出，可以选择性加强固定羟基与Pd(II)配位的配体实现游离醇诱导的C(sp3)–H活化，该策略依赖于库仑电荷平衡有利于中性醇导向基团的配位及纳入二级配位球氢键相互作用以稳定底物-催化剂络合。2、开发了两类不同底物的游离醇导向的δ-C(sp3)–H芳基化作者通过开发两类不同底物的游离醇导向的δ-C(sp3)–H芳基化，证实了上述策略的可行性。作者提出，选择性加强固化羟基与Pd(II)配位的配体可以实现游离醇引导的 C(sp3)–H活化。该策略依赖于两个关键原则：库仑电荷平衡有利于中性醇导向基团的配位，及纳入二级配位球氢键相互作用以稳定底物-催化剂络合，并通过限制Pd-O键旋转来帮助组织CMD过渡态。通过开发两类不同底物的游离醇导向的δ-C(sp3)–H芳基化，证实了这一策略的可行性。
图 实现游离醇定向C(sp3)–H激活的价值、挑战和策略为了探索配体结构-活性关系(SAR)，作者确定了一个简单的模型系统。作者提出游离醇导向的反应性更适合参与远程位置，选择苯甲醇1a作为模型底物，发现它在Pd(OAc)2存在下发生可测量的C(sp3)-H芳基化。在最佳配体存在下进行的可比添加剂研究以及催化剂SAR数据、晶体学证据和计算模型，解析了醇配位为本研究中描述的反应中的中性导向基团。此外，作者还证实了双阴离子配体对羟基导向基团的L型配位的重要性，通过常规筛选最终确定苯丙氨酸衍生物L24为最佳配体。
在确定了苯甲基C-H活化反应的配体后，作者进一步探究了该策略是否可以扩展到更具挑战性的底物。作者探究了环丁醇的δ-官能化，发现L24对δ位的芳基化具有独特的选择性，需要增加连接体的灵活性来补偿吡啶酮部分的刚性。反应范围的检查表明，该反应对规模不敏感，多取代和杂环芳基碘化物也能以中等至高产率进行反应，且该策略对苯乙基衍生物依然有效。芳基环戊烷同样可以以适度的产率形成，表明反应活性并不限于环丁基C-H键。
最后，作者探究了氢键相互作用的有效性。通过X射线衍射证实了CMD过程中的质子转移，并通过晶体结构指出了醇导向基团与配体之间的氢键相互作用。接着作者探究了氢键相互作用对反应性的影响，使用DFT模型来研究所提出的氢键相互作用对CMD过渡态的影响，结果强烈表明氢键相互作用为TS-1提供了显着的稳定性。因此，氢键在L24-Pd和L27-Pd配合物实现醇引导的C(sp3)–H活化方面发挥着关键作用。
展望
总之，作者提出，本工作所展示的策略是解决游离醇定向C(sp3)–H活化的有效方案，特别适合涉及弱协调定向基团的转化。在热力学上不利于底物与催化剂配位的反应中，稳定底物-催化剂络合的非共价相互作用可能会选择性地稳定整个催化循环中涉及催化剂-底物络合物的过渡态，从而为该反应提供了重要基础。此外，配体的设计将加速关键的基本步骤，进而促进反应的进一步发生。作者认为，该策略将广泛适用于实现各种具有挑战性的底物导向的有机金属转化。Strassfeld, D.A., Chen, CY., Park, H.S. et al. Hydrogen-bond-acceptor ligands enable distal C(sp3)–H arylation of free alcohols. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06485-8
