对映选择性催化，Science！

米测MeLab

2024-02-27

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨彤心未泯（米测 技术中心）

编辑丨风云

有机分子的生物和物理性质与其立体化学构型密切相关。对映选择性催化已成为立体选择性高效合成的实用技术。四元全碳立构中心是许多天然产物和生物活性剂中常见的模式，并且面临着特殊的合成挑战。

然而，全碳四元立构中心的对映选择性催化仍存在以下问题：

1、开发精确合成邻近稠密全碳四元立构中心的策略存在挑战

与组装孤立的季碳立构中心相比，相邻手性碳原子的阵列，包括季-三级中心和邻位四级中心，其合成总是存在难度。Claisen-[3,3]-sigmatropic重排的明确过渡态及其潜在的立体特异性使它们成为合成此类阵列的强大工具。

2、Claisen-[3,3]-sigmatropic重排的周环反应难以催化

Claisen-[3,3]-sigmatropic重排的周环反应仍然非常难以催化，尤其是以对映选择性方式。几十年来，寻找这种转化的催化对映选择性变体一直是一个具有挑战性的目标。    

3、目前开发的不对称Claisen重排催化存在适用性受限等问题

除了化学计量添加剂的对映诱导之外，开创性的催化策略通常涉及底物与催化剂的双齿相互作用，通常通过活化羰基以及嵌入的氧原子设计到底物中，从而实现立体控制，但在很大程度上限制了合成适用性。

有鉴于此，洛桑联邦理工学院Nicolai Cramer等人描述了由手性1,3,2 二氮杂磷烯氢化物催化的对映选择性还原 Eschenmoser-Claisen 重排。这种开发的转化能够完全控制两个新形成的无环立体中心，从而产生具有邻位全碳季-叔或季-季碳原子的酰胺。

技术方案：

1、阐明了DAP催化反应进展

作者阐明了使用丙烯酰亚氨酸1aa作为模型底物， DAP催化剂作为末端还原剂，进行的一系列催化反应，揭示了Eschenmoser Claisen 重排历程。

2、探究了还原性对映选择性Eschenmoser-Claisen重排的底物范围

作者研究了还原性对映选择性Eschenmoser-Claisen重排的底物范围，表明一系列带有给电子或吸电子官能团的芳香族基团都以良好至优异的产率和对映体和非对映体选择性提供了顺式酰胺。    

3、展示了对映选择性还原合成应用

作者通过生物碱 (+)aphanorphine、二萜化合物等化合物的的正式合成，证实了对映选择性重排的合成应用潜力。

4、进行了转化重排步骤的立体诱导机制研究

作者进行了转化重排步骤的立体诱导机制研究，表明 [3,3]-σ重排本身可能涉及与不同立体化学结果相关的几种构象。

技术优势：

1、利用手性DAP氢化物设计了催化还原对映选择性克莱森重排反应

作者之前的研究发现DA 催化在解决对映选择性催化中具有巨大的潜力，作者利用手性DAP氢化物设计了催化还原对映选择性克莱森重排反应。

2、有效地获得了具有高立体选择性的各种具有无环连续立体季碳酰胺

作者选择使用丙烯酰亚胺烯丙酯作为合适的丙烯酸酯替代物来研究 Eschenmoser-Claisen 重排，Eschenmoser变体提供了有价值的酰胺，并通过其额外的可变氮取代基获得了卓越的可调性和选择性控制。

技术细节

反应进展

作者使用丙烯酰亚氨酸1aa作为模型底物开始研究，非手性DAP催化剂P1使用苯基硅烷作为末端还原剂，以几乎定量的产率和83:17非对映异构体比例生成相应的重排酰胺2aa。对具有不同侧链的C₂对称双二氢异喹啉衍生的DAP催化剂P3至P6的进一步筛选表明，具有异丙基的P3为2aa提供了最佳的总体结果。芳香主链 (P7) 上额外的邻、对二甲基取代基提高了立体选择性以及 2aa的产率。反应温度对转化结果的影响揭示Eschenmoser-Claisen 重排发生在60°C左右，温度的升高也显着改善了非对映体和对映体控制。    

图  催化对映选择性克莱森重排以获得含有手性季碳的邻位立构中心

 图  DAP催化还原对映选择性EschenmoserClaisen重排的开发和优化

底物范围

进一步地，作者研究了还原性对映选择性Eschenmoser-Claisen重排的底物范围。关于丙烯酰亚胺酯双键上的R¹取代基，一系列带有给电子或吸电子官能团的芳香族基团都以良好至优异的产率和对映体和非对映体选择性提供了顺式酰胺。电子密度增加的芳基略微降低了反应性，卤化物官能团氟-(2af)、溴- (2ag)和氯- (2ah)在DAP催化下完全相容。除了芳基之外，R¹还可以是脂族基团，具有内部烯烃（R⁵=Me）的亚氨酸酯底物1a1允许形成具有超出甲基取代的四级立构中心的产物，同时保持重排的优异选择性特性。此外，作者还广泛研究了各种烯丙基单元的取代模式，发现取代基R²影响重排的非对映选择性。    

图   DAP催化的对映选择性还原Eschenmoser-Claisen重排的范围

合成应用

作者开发了生物碱 (+)aphanorphine的正式合成，为了实现这一目标，2-(3-甲氧基苯基)丙烯酰亚胺酸烯丙酯在标准Eschenmoser-Claisen条件下顺利进行重排，以81%的产率和90:10 er提供酰胺，通过重结晶升级至98:2 er。此外，对映选择性重排可以为合成二萜化合物提供通用的立体发散策略，作者证实了这种潜力。鉴于重排能够控制C-8和C-9上每种非对映异构体的选择性形成，该方法具有获得其他两种类型的clerodane二萜的巨大潜力。    

图  合成应用

机理研究

为了深入了解转化重排步骤的立体诱导机制，作者进行了机理研究。[3,3]-σ重排立体控制的一个关键因素是通过手性 DAP-H 物质对丙烯酰亚胺酸酯底物进行共轭还原而生成的N,O-乙烯酮缩醛中间体I的双键几何结构。为了通过 31P-核磁共振 ( 31P-NMR) 成像研究与重排过程分离的还原步骤的 (Z):(E) 比率，选择丙烯酰亚胺酸乙酯作为可还原但不可重排的替代物。通过将混合物加热至120°C或在更高温度下进行还原，(Z):(E)比例增加至 9:1，表明可逆的动态行为。根据两种异构体的特征NOE差异，可以将主要异构体识别为 (Z)构象，这一发现与DFT计算的结果一致。这种在高温下达到更高 (Z)比率的平衡解释了在优化研究期间观察到的非对映选择性的非常不寻常的增加。[3,3]-σ重排本身可能涉及与不同立体化学结果相关的几种构象。    

图  [3,3]-σ重排立体诱导步骤的机制见解

展望

总之，作者发现手性DAP氢化物通过共价键合催化高度对映选择性还原 Eschenmoser-Claisen重排，即使在高反应温度下也能诱导明确的有利过渡态。因此，可以合成空间要求较高的邻位四级立体中心阵列，而不需要额外的螯合活化基团。该原型工艺说明了手性DAP催化剂在其他类型的对映选择性转化中的巨大应用潜力。

参考文献：

Guoting Zhang, et al. Catalytic enantioselective reductive Eschenmoser-Claisen rearrangements. Science, 2024, 383(6681):395-401.

DOI: 10.1126/science.adl3369

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl3369