左手做催化，右手杀癌细胞，这个材料不简单！

柚子

2018-10-29

钯纳米材料是目前被研究的最多的贵金属纳米材料之一，尤其是在催化领域。而今天，我们要介绍则是钯纳米材料不为人知的另一面：肿瘤光热疗。

光热治疗（Photothermal therapy, PTT）是近年来用于治疗包括肿瘤在内的一些疾病的新型治疗方法。以癌症治疗为例，光热治疗是指将具有较高光热转换效率的材料注射入体内，利用靶向技术使得材料聚集在肿瘤组织附近，从而在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能，来杀死癌细胞和抑制肿瘤生长。

图1. 肿瘤光热疗示意图

光热疗材料可以分为有机和无机材料两大类。其中，无机贵金属纳米材料由于具有以下两大优势，而被广泛应用。

优势1）：表面等离子共振效应赋予其良好的近红外吸收和光热转化效率；

优势2）：尺寸精确可控，合适尺寸的材料可以利用肿瘤内部血管结构的特殊性造成的EPR效应被动靶向富集在肿瘤中。

图2. 光热疗材料分类汇总

Photothermal therapy and photoacousticimaging via nanotheranostics in fighting cancer（Chem. Soc. Rev, DOI: 10.1039/c8cs00618k ）

https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2018/cs/c8cs00618k

在所有光热疗贵金属纳米材料中，金纳米材料无疑是最成熟和最为人所知的，而新兴的钯纳米材料则正在生物医药领域异军突出。

2011年，厦门大学郑南峰教授课题组成功制备了一种超薄（1.8nm）的蓝色二维钯纳米片。均一的尺寸和良好的近红外吸收性能使得“钯蓝”很快成为光热治疗试剂中的杰出代表。

图3. 蓝色钯纳米片：尺寸在5-200 nm均匀可控，厚度始终保持1.8 nm不变

图4. 钯纳米片优异的光热治疗效果

2014年，郑南峰课题组通过改变溶剂和调控温度等策略，进一步实现了对二维钯纳米片尺寸的更精确控制。其中，超小的（4.4nm）钯纳米片SPNS由于其可由尿液从体内代谢清除的特点，具备重大的临床转化应用价值。

Tang等人根据体内外系列实验结果证明，利用SPNS良好的肿瘤积累和光热效果，可以实现对小鼠皮下肿瘤的有效治疗；更重要的是，SPNS的尺寸小于肾脏尿液代谢的阈值，使得其可以在完成治疗任务后从体内被清除，大大降低了一直以来困扰人们的光热试剂长期滞留体内带来的毒性风险问题。

图5. SPNS的表征和光热效果

图6. SPNS的体内清除（尿液）和15天生物分布

除了实现对二维钯纳米片的尺寸的精确控制，郑南峰课题组及其合作者还利用其作为“种子”，通过加入不同金属前驱体来制备不同组成的二维钯基纳米材料。譬如Chen等人在2014年报道的核壳结构Pd@Au纳米材料。

Pd@Au不仅保留了作为“晶种”的钯片的良好近红外吸收，同时其在肿瘤部位的积累也更高，静脉注射24小时后可到79 %ID/g。利用Pd@Au高效地被动靶向富集肿瘤的特点，研究人员通过光声成像指导的体内光热治疗实现了在低功率密度条件下完全治愈小鼠皮下肿瘤。

图7. Pd@Au纳米材料的表征和光热性能

图8. Pd@Au出色的被动靶向肿瘤能力

将光热治疗和其他疗法相结合的协同治疗是目前研究的重要方向之一，例如将同样是光学治疗的光动力治疗（PDT）常常和PTT联合用于对抗肿瘤。由于表面易被功能化和修饰，二维钯基纳米材料在协同治疗领域同样大放异彩。

2018年，郑南峰课题组报道了将Pd@Pt-PEG-Ce6纳米复合物用于改善实体瘤内部乏氧微环境的PTT+PDT联合治疗。研究人员利用Pd@Pt的光热性能、过氧化氢酶活性及靶向肿瘤的能力，通过表面聚乙二醇化和负载光敏剂成功实现了对肿瘤内部对抗治疗的不利因素的克服，发挥了PTT和PDT的协同促进效应，取得了非常好的治疗效果。

图9. Pd@Pt-PEG-Ce6纳米复合物用于PTT+PDT联合治疗

2018年，东北师范大学Zhang等人制备了具有 Janus结构的CD-Pd 纳米片/ ZIF-8纳米颗粒。其中，CD-Pd纳米片和PAA-ZIF-8分别用于装载疏水性的10-羟基喜树碱(HCPT)和亲水性阿霉素(Dox)进行协同化疗，而Pd纳米片具有的较宽的近红外(NIR)吸收带，光热转化性能突出。体外和体内实验结果表明，激光辐照组的双药治疗肿瘤的效率最高。

图10. CD-Pd 纳米片/ ZIF-8纳米颗粒肿瘤治疗示意图

PS：郑南峰教授课题组在Pd基纳米材料光热疗领域进行了系统深入的研究，更多内容请查看郑南峰课题组网站：http://nfzheng.xmu.edu.cn/

新发现

在光热治疗中，开发新材料固然重要，而如何将其他领域的知识融入其中以获得好的效果也同样具有重要的意义。随着研究的不断深入，对光热治疗的研究也越来越趋向于如何实现其临床应用和拓展与其他治疗方法结合的协同性治疗。最近的两篇Nature Communications报道的工作就把钯纳米材料的PTT“玩”出了新花样。

2018年，深圳大学何前军团队和UCLA顾臻团队联合开发了一种将纳米产氢材料用于PTT的新策略。传统的氢化钯纳米材料具备很好的储氢，自催化产氢和近红外吸收性能。除了最后一点，其他的貌似都和PTT靠不上边。正是这种看似没有用的性能，被研究人员创新地利用于进行协同PTT的所谓“氢热治疗”。实验通过制备PdH_0.2纳米材料并利用其具备的靶向肿瘤、近红外光控制的释放生物还原性氢及光热转化能力实现了低毒性的光声成像指导的协同光热治疗，同时这一研究也为提高光热治疗试剂的多功能性用以增强抗肿瘤提供了全新的思路。（Nature. Commun, DOI: 10.1038/s41467-018-06630-2 ）

图11. PdH_0.2纳米材料用于氢热协同治疗的模式示意图

图12. PdH_0.2纳米材料用于体内光声成像诊断

图13. PdH_0.2用于氢热协同治疗的优异效果

同样是将光热治疗和其他疗法相结合，南方科大Zhang等人最近也在对传统的化学治疗联合PTT这种新老搭配的方法的研究上有了新的突破和进展。化疗是目前临床应用较为广泛的一种疗法，但是其疗效常常不令人满意的原因就在于有些肿瘤的耐药性很强，对化疗很不“感冒”。

研究人员发现，合金Pd-Cu四交叉纳米材料特有的尖端位点结构可以大幅增强其光热转换效率，同时也会引发对肿瘤细胞存活有利的细胞自噬效应，并且这种效应的激发与材料的组成和形貌有关。例如，同样组分的球形纳米颗粒，或者同样形貌的非合金四交叉则不具有类似效果。在进一步引入具有协同效应的自噬抑制剂例如3-甲基腺嘌呤或者氯喹作为化学治疗药物，实验证明了通过化学-光热联合治疗可以有效地治愈4T1及耐药性的MCF7/MDR肿瘤，也揭示了光热试剂材料自身的形貌和组成对于治疗效果的重大影响。（Nature. Commun, DOI: 10.1038/s41467-018-06529-y）

图14. 不同形貌的Pd-Cu合金纳米材料

图15. 合金Pd-Cu四交叉纳米材料用于光热-化学联合治疗4T1肿瘤的效果

图16. 合金Pd-Cu四交叉纳米材料用于光热-化学联合治疗耐药肿瘤的效果

行文至此，小编想说：回顾传统，更加有利于我们拓宽研究的思维，找到创新的法门；坚持创新，才能让我们勤学多思，真正地把传统发扬光大。不仅对PTT的研究是这样，每一个研究课题其实都是有如此规律的存在。其实不管传统也好，创新也罢；每一位从事光热治疗研究的人员的最终心愿都是希望早日克服肿瘤癌症带来的健康威胁；而每一位从事其他研究的人员的目标也都是能为这个领域做出自己的贡献。我们相信，坚持传统与创新齐头并进，才能百花齐放，百家争鸣！