​上海有机所何智涛，联合有机化学大牛John F. Hartwig，最新Nature Synthesis！

米测 MeLab

2024-06-27

编辑丨风云

对无应变C(sp³)-C(sp³)键进行催化不对称功能化是一种很有前途的立体选择性编辑分子结构的方法，但此类反应很少见。现有的C-C键催化功能化方法通常涉及应变结构中的 C-C 键。

基于此，上海有机化学研究所何智涛、美国加州大学伯克利分校John F. Hartwig等人报告了一种实现烯丙基 C(sp³)-C(sp³) 键未探索过的对映选择性功能化的策略。建立了动力学分辨和动态动力学不对称转化方案，可以在反应物中 C(sp³)-C(sp³) 键的位置构建新的C-C键。研究表明，即使在无应变的C-C键下也可以实现对映选择性功能化，并且烷基C-C键在对映选择性烯丙基取代反应中也可以作为离去基团而不是稳定产物。机理实验和密度泛函理论计算表明，通过二烯的形成进行的去外消旋化使该过程能够作为动态动力学不对称转变发生。    

反应发展

作者报告了一种实现外消旋底物中无应变烯丙基C(sp³)-C(sp³) 键的无向、对映选择性功能化的方案。首先通过研究配体对外消旋烯烃1b与丙二酸二甲酯 2i之间反应的产率和对映选择性的影响来寻找DYKAT的条件，进一步研究了 Pd 前体、温度、浓度、反应时间、碱和作为 Pd 配合物的反离子以增强烯丙基-Pd 中间体的亲电性的添加剂对该反应的产率和对映选择性的影响，开发了动力学拆分（KR）和动态动力学不对称转化（DYKAT）条件，以良好的产率和高对映选择性将烯丙基C(sp³)-C(sp³)键转化为新的C(sp³ )-C(sp³)键。

图  背景和设计  

KR底物范围

确定了KR和DYKAT的条件后，首先检查了进行KR的底物范围。在基于丙二酸酯的亲核试剂存在下，在烯丙基位置含有一系列稳定的sp³碳离去基团的烯烃可以以高产率和高对映选择性进行KR。在烯丙基位置含有大分子三取代离去基团的烯烃也可以进行KR，以高产率和高对映选择性得到相应产物。

图  通过KR进行不对称烯丙基C(sp³)–C(sp³)键烷基化的范围

DYKA的底物适用范围

作者总结了烯丙基C(sp³ )–C(sp³)键DYKAT的底物范围。在烯丙基位置含有乙酰丙酮的烯烃与二取代和三取代的稳定sp³杂化碳亲核试剂进行C–C键断裂，以良好的产率和高对映选择性得到产物。作者通过测试含有一系列稳定 sp³ -碳离去基团的烯烃，表明了DYKAT 方案的通用性。此外，通过一锅法、在 C-C键处进行烯丙基烷基化，然后进行脱羧，从四种rac-1u立体异构体的混合物中轻松制备了手性烯丙基酮，强调了不对称C-C官能化在合成应用中的价值。    

   图  通过DYKAT进行不对称烯丙基C(sp³)–C(sp³)键烷基化的范围及应用

DYKAT的实验机理研究

作者通过一系列动力学和氘标记实验探究了DYKAT在烯丙基C-C键处进行 Pd催化烷基化机理。结果表明，1b的两种对映体都很容易通过DYKAT过程转化为产物1i，而不是动态KR。为了确定DYKA 的周转限制步骤，测量了反应物和催化剂的动力学级数，表明在 Pd-烯丙基中间体和去质子化烷基亲核试剂2i 之间形成 C-C 键的步骤是催化反应的周转限制步骤，催化剂对烯烃中的C-C 键断裂是可逆的。    

图  DYKAT工艺的实验机理研究

DFT计算

为了进一步了解DYKAT反应对映选择性的起源，作者通过DFT计算了标准条件下亲电试剂1b和亲核试剂2i之间反应的中间体和过渡态的相对吉布斯自由能 (ΔG)，展示了两条代表性途径（一条涉及 (R)-1b，另一条涉及 (S)-1b）。结果表明，通过将int-2′异构化为其非对映体int-2比通过阴离子交换形成int-3′ 更有利。这项工作建立的 C-C 键穿梭表明，在对映体富集产品中可以形成立体中心的键扩展到现在包括两个饱和碳原子之间的键，预计该催化系统将为ƞ³-π取代开辟一个不同的领域。    

图  DYKAT条件下1b和2i之间反应的DFT计算

参考文献：

Chen, YW., Qiu, Y., Liu, Y. et al. Intermolecular asymmetric functionalization of unstrained C(sp3)–C(sp3) bonds in allylic substitution reactions. Nat. Synth (2024).

https://doi.org/10.1038/s44160-024-00555-z