成都大学，Nature Catalysis！
纳米技术
2024-07-26
第一作者：Qing-Zhu Li, Wen-Lin Zou位点选择性的远程C-H键官能团化在有机化学合成领域是个非常重大的挑战，如何对芳香烃的远端精确位点C(sp2)-H化学键进行官能团化还未曾得到深入研究。有鉴于此，成都大学李俊龙教授等报道芳基C(sp2)-H对位选择性酰基化，该反应使用N杂环卡宾有机催化剂，对远离官能团距离达到8个化学键的位置进行远程C(sp2)-H官能团化修饰。反应遵循独特的单电子机理，通过原位生成的氮中心自由基进行选择性芳基C-H键活化。这种有机催化反应方法学能够对一些药物化合物、氨基酸、多肽化合物进行官能团化，说明这项方法在药物化学领域的发展前景。作者进行深入的机理研究，包括控制实验和DFT理论计算，说明产生位点选择性的原因，给出了N杂环卡宾有机催化剂的自由基机理。作者首先选择含有4-氯苯磺酰基（OBsCl）离去基团的苯乙酰胺（1a）作为反应物。反应条件优化发现在60 ℃甲苯溶剂，并且含有噻唑鎓-NHC作为预催化剂（N1），加入K3PO4碱，使用醛（2a）对1a进行远程酰基化。该反应以优异的对位选择性生成3a，产率达到96 %（entry 1）。控制实验。当体系不加入NHC，反应无法进行。当NHC催化剂的N位点修饰芳基取代基，反应产率非常差（entry 3, 4）。当2,2-双芳基乙基修饰NHC的N原子，能够得到92 %的产率（entry 5）。增加烷基分子链（entry 6）或者将溶剂替换为二氯甲烷（entry 7）、DMSO（entry 8）导致反应产率显著降低。K2CO3有助于提高反应产率（94 %, entry 9），DBU有机碱（DBU, 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯）导致反应产率显著降低（entry 10）。作者研究该反应的敏感性，进一步展示了该反应的重复性和鲁棒性（该反应在不同的底物浓度、温度、湿度、规模化等场景都能够很好的进行）。但是需要注意的是，氧气浓度较高阻碍反应的发生。在优化的反应条件研究反应的兼容。首先，发现一系列烷基醛都能够对酰胺1a进行远程酰基化。许多苯丙醛作为反应物都能够生成对位酰基化的产物（3a-3f），产率达到56-96 %。线性脂肪醛作为反应物能够很好的进行反应（3g和3h）。反应物能够兼容α-枝状取代基（3i），硫、氮杂原子不影响反应的进行（3l和3m）。反应对含有环烷基取代基的有机醛（3n-3p）兼容。另外，乙醛酸乙酯（3q）是NHC催化非常罕见的底物，但是在该反应中得到有价值的产率。芳香醛的兼容。该反应对于对位、间位、邻位修饰缺电子/供电子取代基的有机醛都兼容（3r-3z）。反应对双官能团修饰的芳香醛同样兼容（3aa-3ae），对2-萘基醛（3af）反应物能够兼容，且产率达到89 %。一系列杂芳基醛，包括呋喃醛（3ag）、噻吩醛（3ah和3ai）、吡啶醛（3aj和3ak）、吡嗪醛（3al）、喹啉醛（3am）和喹喔啉醛（3an）都得到非常好的产率（72-96 %）。
图5. 底物拓展（酰胺）
酰胺的兼容。在优化后的反应条件研究反应对酰胺的兼容，发现反应能够兼容许多芳香取代基，而且反应的位点选择性保留（3ao-3au）。甚至当芳香环修饰较强的甲氧基导向官能团（3at和3au），仍维持反应位点的选择性。当反应物修饰较强的拉电子官能团，比如NO2（3av）、CF3（3aw和3ax）、CN（3ay），反应仍能够发生。当芳环修饰多个取代基，该反应同样能够很好的发生（3az-3bi）。含有萘基的底物能够选择在C4位点进行（3bj），含有枝状烷基链的酰胺不会影响反应选择性（3bk）。当底物含有一定的位阻效应，反应的产率受到一些阻碍（3bl）。不同的碳链长度（苯丁基/苯戊基酰胺）不影响产物选择性。含有简单苯醇基的氨基甲酸酯同样选择在对位进行修饰（3bm-3bq）。含有联苯（3br）或萘基（3bs）等双芳基的氨基碳酸酯同样能够得到对位选择性产物。环状氨基碳酸酯（3bt）能够得到目标位点选择性产物，但是产率稍微降低。双芳基酰胺作为芳基取代基同样在C(sp2)-H官能团化反应中得到对位选择性产物，分离产物的收率达到60-96 %（3bv-3cl）。在底物拓展中，未发现反应在其他位点形成异构体产物。
图6. 后期官能团化（药物分子、生物活性化合物）
药物分子的后期官能团化。作者将这种反应方法应用于药物骨架结构的后期官能团衍生化，对一些药物类似物进行远程C-H碱酰基化，产率达到48-85 %（4-19）。反应对一些自由基敏感的官能团兼容，包括酚（二氟苯水杨酸7,霉酚酸9）、氰基（非布司他febuxostat，11）、环丙基（PPAR激动剂(Ciprofibrate)12）、烯烃（亚油酸14，胆固醇18）。而且，该反应对含有糖基醛官能团的底物兼容（单糖葡萄糖（20和21）、半乳糖（22）和果糖（23））。作者通过一系列实验和表征研究反应机理。首先发现TEMPO能够完全阻止1a的远程C(sp2)-H酰基化，通过高分辨质谱表征技术发现TEMPO结合的中间体（50）；通过与环丙烷1b的自由基钟实验生成脱芳基51产物。这些结果说明催化反应包括环己二烯自由基中间体。反应生成51产物，说明酰基化反应能够原位切断C-N化学键，从而助力脱质子反应。9-蒽基底物能够生成螺环酮52，产率达到86 %。将52加入强碱性环境能够转化为目标酰基化产物53。这些实验现象说明反应包括去芳基化的螺环酮中间体。当对位受到阻碍，反应无法发生酰基化（1c和1d）。含有E-烯烃官能团的酰胺（1e）无法得到目标产物，这是因为这种分子结构难以形成螺环自由基中间体物种。作者通过1f和1f-d的反应动力学，发现动力学同位素效应1.0，这说明去质子化反应步骤不是决速步。因此通过以上研究提出反应机理。首先通过卡宾和有机醛产生脱质子Breslow中间体，随后发生单电子转移SET/切断N-O化学键，生成氮中心自由基IM-1，并且从Breslow中间体生成IM-2或IM-2′。IM-1随后能够生成螺环自由基中间体IM-3，该步骤是可逆的过程。IM-3随后通过开壳单线态过渡态在对位发生自由基偶联生成IM-4p（与其他位点相比，在对位反应的能量有热力学优势），说明对位选择性修饰具有动力学选择性和热力学选择性。IM-4p通过1,2-碳原子转移反应生成IM-5中间体，随后释放卡宾催化剂得到IM-6，再通过质子转移步骤生成芳构化产物3a。参考文献及原文链接
Li, QZ., Zou, WL., Yu, ZY.et al. Remote site-selective arene C–H functionalization enabled by N-heterocyclic carbene organocatalysis. Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s41929-024-01194-5
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01194-5
