Angew：基于肽降解物的METTL3/14靶向用于改善黑色素瘤的免疫治疗响应
柚子
2024-08-31
METTL3是一个极具发展前景的癌症治疗靶点。然而，其在黑色素瘤发展中的致癌功能和用于开发靶向治疗药物的潜力目前仍未被充分探索。有鉴于此，湖南大学史俊峰教授确定了METTL3在黑色素瘤发生和发展过程中的致癌作用，并构建了靶向METTL3/14复合物的结合界面的肽抑制剂RM3，其可通过E3连接酶STUB1实现破坏和泛素介导的蛋白酶体降解。
本文要点：
（1）RM3治疗可减少黑色素瘤细胞在体内外的增殖、迁移和侵袭，并诱导凋亡。转录组学分析表明，RM3-介导的METTL3/14 N6-甲基腺苷(m6A)甲基转移酶活性抑制会导致免疫相关基因发生变化，因此有望与免疫治疗发生相互作用。
（2）在体内，RM3与抗PD-1抗体的联合治疗能够显著提高抗肿瘤应答，并且具有良好的安全性。综上所述，该研究阐明了METTL3在黑色素瘤中的致癌作用，而且构建了一种能够用于黑色素瘤治疗的肽降解剂RM3。
Hong Han. et al. Peptide degrader-based targeting of METTL3/14 improves immunotherapy response in cutaneous melanoma. Angewandte Chemie International Edition. 2024
DOI: 10.1002/anie.202407381
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202407381
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