雷爱文团队，继Nature之后，又发Nature Chemistry!
纳米技术
2024-09-11
8月29日，Nature（《自然》杂志）在线发表了武汉大学化学与分子科学学院、高等研究院雷爱文/李武教授团队的最新的电合成新技术研究“Electrocatalytic Reductive Deuteration of Arenes and Heteroarenes”。9月9日，雷爱文教授/易红教授/戚孝天教授在Nature Chemistry上发表最新研究进展。 对分子进行多个位点官能团化能够得到得到复杂结构化合物。但是，由于化学反应通常在反应活性最高的位点发生反应，因此如何对反应位点和远端惰性C(sp3)-H键同时进行官能团化仍然是个非常大的挑战。此外，如何精确控制反应的位点选择性，从而活化远端C(sp3)-H键是另一个难点。有鉴于此，武汉大学雷爱文教授、易红教授、戚孝天教授等报道烯烃双官能团化的模块化新方法，能够通过光催化/Co双功能催化体系，分别通过自由基官能团易位、远程C(sp3)-H键去饱和化实现烯烃的双重官能团化。通过自由基加成、官能团易位、Co氢原子转移的结合，成功实现了C=C双键和另外一个官能团的位置变换，能够精确控制位点的选择性和E/Z立体选择性。这个反应在氧化还原为中性的条件进行反应，能够兼容大量的氟烷基和磺酰基自由基前体，反应能够移动苯甲酰氧基、乙酰氧基、甲酰基、氰基和杂芳基的位置。这个反应方法实现了同时转化多个官能团。
反应条件优化
使用2-溴-2,2-二氟-1-吗啉乙酮（1）作为自由基前体分子，并且使用不同的烯烃作为自由基受体，优化反应条件。结果显示，4-二甲基戊-1-烯-3-基苯甲酸酯（2）是最合适的受体分子能够选择性的发生1,2-迁移。通过系统的反应条件优化，得到最优的反应条件A。在最合适的反应条件(A)，使用1.2 mol % Co(dpgBF2)2(MeCN)2作为HAT催化剂，25 mol % DIPEA碱，2倍量KOAc碱，二氯乙烷/MeCN混合溶剂进行反应。在蓝光LED照射和80 ℃反应3 h，能够以71 %的分离收率生成产物3。对比实验发现，使用其他钴肟（cobaloxime）催化剂或甲钴胺（methylcobalamin），反应产率或者位点选择性降低（Entry 2~7）。此外，发现改变温度，或者使用NaOAc替代KOAc，或者使用NEt3替代DIPEA导致3产物的产率或选择性降低。当使用DCE溶剂，仅能以8 %的收率生成3aaa。控制实验结果显示，光照射、Co催化剂的结构、选择合适的有机胺、合适的碱都对反应的结果非常重要。
底物兼容
在优化的反应条件下，测试一系列官能团转移策略。能够发生1,2-苯甲酰氧基（benzoyloxy）移位、1,2-乙酰氧基（acetoxy）移位，其中1,2-乙酰氧基反应生成7的产率达到71 %。此外，在标准反应条件B，反应能够发生1,4-氰基、1,4-芳基、1,5-甲酰基、1,6-甲酰基移位反应，并且以比较好的产率生成7、9、11、13、15、17，立体选择性（E/Z）达到>20:1。自由基受体兼容性。该反应对一级C(sp3)-H键的反应比二级/三级C(sp3)-H化学键更好。在19、21、23反应，产物只得到端基烯烃产物，完好的保留三级C(sp3)-H化学键。此外，该反应对苯乙烯衍生反应物的氰基移位反应中表现较好的E/Z选择性，在1,2-苯甲酰氧基移位（26-30）或者烷基酰氧基移位（31-36）反应中具有一定的官能团容忍。 自由基反应物的兼容。各种2-溴-2,2-二氟乙酰胺衍生化的反应物都能够作为该反应的自由基前体化合物，兼容吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和其他氮杂环（37-47）结构。反应对一些氧化还原敏感基团的反应物兼容，包括烯烃（42, 52）和芳基溴（51）。二级酰胺和一级酰胺（53-56）作为自由基前体化合物能够以适中的产率生成相应的产物。三氟甲基自由基和氟烷基自由基能够与烯烃加成生成相应的产物（57-59）。二氟乙酸乙酯2-氯化物、溴化物、碘化物能够生成相对应的自由基进行反应（60）。需要注意的是，含有磷脂的氟烷基自由基同样能够进行（61）。此外，亲电性磺酰自由基也能够烯烃的双官能团化，杂芳基/芳基/烷基磺酰反应能够生成合适的产率（62-66）。生物活性分子/药物的兼容。该反应能够对一系列氟烷基自由基以较好的E/Z选择性进行转化，比如薄荷醇（67）、冰片（68）、12-羟基硬脂酸（70）、脱氢松香胺（71）、金刚烷胺（72）、脱羧氯雷他定（73）、石胆酸（74）、帕罗西汀（75）、胆固醇（76）。此外，通过衍生化反应验证了这种合成方法在合成丰富结构化合物中的发展前景。控制实验。当反应加入2倍量的TEMPO，发现1,2-移位和1,4-移位反应受到抑制，说明该反应是自由基机理。通过高分辨质谱（HRMS）表征氟烷基自由基与BHT（2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚）的加合物。自旋捕获ESR测试发现，当体系同时存在Co和DIPEA，不论是否处于光照射，都能够使用DMPO能够捕获反应体系产生的碳中心自由基；但是在没有光照射，DMPO无法捕获自由基，但是LED光照射，体系同时存在光催化剂、DIPEA、二溴氟乙酸乙酯，能够发现DMPO捕获碳自由基，验证反应过程是氟烷基自由基机理。在反应条件B测试反应，发现1 h 24 min后，量子产率仅为0.26 %，说明该反应不是自由基链过程。通过UV-Vis光谱表征验证eosin Y和DIPEA之间形成EDA复合物，通过荧光淬灭实验发现这种EDA复合物能够被Co催化剂和DIPEA淬灭，生成和淬灭的速率非常接近。这些表征结果说明，该反应是氟烷基自由基过程，并且能够通过多个途径生成氟烷基自由基。 基于控制实验和DFT理论计算等研究，提出了比较可信的反应机理。该反应过程能够以多个机理产生自由基，比如eosin Y和DIPEA生成EDA复合物能够与自由基前体分子产生自由基；或者，Co(II)通过EDA复合物还原为Co(I)，随后发生卤原子转移产生自由基；还有可能是DIPEA作为还原剂通过氧化脱氢反应，产生氨基烷基自由基，同样能够通过卤原子转移活化氟烷基试剂。该反应通过自由基引发，产生的自由基与烯烃加成，随后发生分子内的自由基与官能团反应，生成热力学稳定的自由基，并且导致官能团移位。碳中心自由基通过Co催化HAT反应生成产物。Wang, S., Luo, X., Wang, Y. et al. Radical-triggered translocation of C–C double bond and functional group. Nat. Chem. (2024)DOI: 10.1038/s41557-024-01633-7https://www.nature.com/articles/s41557-024-01633-7Bu, F., Deng, Y., Xu, J. et al. Electrocatalytic reductive deuteration of arenes and heteroarenes. Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07989-7https://www.nature.com/articles/s41586-024-07989-7
