南方科技大学，Nature Catalysis！
纳米技术
2024-09-19
第一作者：Qingjin Liang, Xinping Zhang, Madeline E. Rotella通讯作者：贾铁争教授、Marisa C. Kozlowski教授贾铁争，2000-2003年本科毕业于中国海洋大学药学专业，获得医学学士学位。2003-2006年硕士毕业于中国海洋大学药物化学专业，获得医学硕士学位，导师：顾谦群教授，朱伟明教授，研究方向：海藻真菌活性次级代谢产物研究。2012-2015年博士毕业于宾夕法尼亚大学化学系，获得有机化学博士学位，导师： Patrick Walsh教授，研究方向：钯催化亚砜C-C键和C-S键构建的新方法。2015-2017年在加州理工学院（California Institute of Technology, Caltech）从事博士后研究，研究方向为DNA化学生物学，导师： Peter B. Dervan院士。自2017年底加入南方科技大学化学系，任助理教授/实验室PI，博士生导师。立体硫分子在药物领域非常重要，其中硫亚胺(sulfilimine)是一种S(IV)立体结构中心的手性化合物，硫亚胺分子在化学和生物学领域具有非常重要的价值，但是目前硫亚胺的合成仍非常困难。比如对于常用于C-N、C-O、C-S键偶联的Chan-Lam偶联反应（亲核试剂和硼酸偶联，Cu作为催化剂），进行立体结构的控制非常是个比较大的挑战。有鉴于此，南方科技大学贾铁争教授、宾夕法尼亚大学Marisa C. Kozlowski教授等报道一种化学选择性和立体选择性的Chan-Lam偶联反应，使用芳基硼酸对硫亚胺化合物进行S-芳基化，生成多种多样的热力学没有优势的含硫立体结构的芳基磺亚胺化合物。设计了2-吡啶基N-苯基二氢咪唑配体，能够通过明确的手性环境和高反应活性得以控制立体选择性，避免消旋化的反应。通过实验和理论计算研究揭示该反应的机理，提出了反应的化学选择性和立体选择性产生的原因。图1. Chan-Lam偶联反应立体选择性研究背景与反应设计控制Cu的配位球环境是配体调控Chan-Lam偶联反应立体选择性的关键。作者首先推测认为双齿配体与底物分子结合能够阻碍芳基硼酸的转金属化，因此反应没有使用氨基甲酰基等双齿配体。反之，选择修饰芳基官能团的亚磺酰胺（sulfenamide）（1a）作为反应物，以4-叔丁基苯硼酸（2a）作为反应物。首先，测试了一系列氮基配体与Cu作为催化剂体系，使用有机胺作为碱用于淬灭硼酸副产物。测试了一系列手性配体，发现2-吡啶恶唑烷（L4）具有相比更好的效果（Entry 4）（3aa, 43 % e.e.）。进一步的优化反应参数，发现iPr2NEt作为碱，乙二醇二甲醚溶剂，噻吩-2-甲酸铜(I)（CuTc）作为催化剂，产率能够提高至50 %，产物的立体选择性达到58 % e.e.（Entry 5）。将配体安装芳基增强配体的非平面性质（L5），产率能够达到60 %，立体选择性达到71 % e.e.。修饰二氢咪唑杂芳基结构修饰到配体上（L6），能够得到更高的立体选择性（80 % e.e.），同时产率有些降低（44 %，entry 7）。在吡啶结构上安装邻位氟官能团（L7）的配体导致产率和立体选择性继续降低（Entry 8），因此在二氢咪唑侧继续进行配体修饰。而且，发现加入50 mol % CsF能够提高硼酸的转化率，因此在各种优化的条件中加入CsF。对二配体的氢咪唑侧进行优化，发现5位修饰乙基能够将配体的tBu官能团靠近反应物分子。因此L9配体能够得到优异的催化活性（85-86 %），立体选择性达到90 % e.e.。最后，当5位安装的配体具有更强的立体效应（苄基L10替代乙基L9），能够改善立体选择性，而且保证较好的转化率（92 % e.e.）。因此，在最好的条件，以Na2CO3替代iPr2NEt碱，能够得到88 %的测试收率和83 %的分离产物收率，产物的立体选择性达到92 % e.e.。总之，优化后的反应条件为，CuTc催化剂，L10配体，Na2CO3和CsF添加剂，在乙二醇二甲醚溶剂和O2气氛室温条件下反应。天然L-氨基酸是一种价格便宜而且储量丰富的含氮手性配体，这导致对应的相反立体结构的氨基酸非常稀少。比如立体结构相反的L10配体需要使用价格昂贵的D-氨基酸作为原料，这种方法因此具有明显的优势。通过简单的将亚磺酰胺的芳基官能团以及芳基硼酸反应物交换，就能够实现这个目的。当使用1d和2m或者1p和2q作为反应物，能够分别得到3dm的两种对映体。使用一对对映体（(S)-1ap和(R)-1ap）分别与2a进行反应，能够以接近相同的对映异构体比例和相同的产率生成3apa和3apa′。这个结果说明方法学能够非常有效的控制催化反应过程的立体选择性。3aha通过MeOTf处理，分子中的2-吡啶官能团能够被NaBH4消除，从而生成手性NH-亚磺酰胺4a，而且该过程能够保持立体结构。这种NH-亚磺酰胺4a结构能够生成一系列多种多样的S(VI)或S(IV)衍生化合物。比如，通过立体选择性催化氧化，能够以立体结构保持的方式生成重要的药物结构，亚磺酰亚胺（sulfoximine）化合物5。以稍微降低的立体结构生成目前没有广泛研究的S(VI)磺基二亚胺（sulfondiimines）化合物6。4能够作为亲核试剂与1-溴丁烷或者BrCN反应生成硫亚胺（sulfilimine）化合物7和8；4能够发生酰基化或者Michael加成反应，生成N-官能团化的硫亚胺化合物9和10。该反应方法能够用于合成药物化合物。比如，根据Bayer公司生产的Pan-CDK抑制剂（CDK，(cyclin-dependent kinase），细胞周期蛋白依赖性激酶），这种方法能够合成两个专利保护的生物活性磺亚胺类似物分子的关键步骤。该反应能够以60 %的总产率和80 % e.e.立体选择性，合成一种治疗退行性神经系统疾病的单磷酸腺苷（AMP）激活蛋白激酶（AMPK）激动剂（15′）的类似物磺亚胺15。化合物20是亚砜基组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2抑制剂（20'）的类似物，该反应过程通过四步实现了步骤简化合成，产率为28 %，86 % e.e.。而且，该反应能够用于含有不稳定酯基官能团的18号化合物与2a反应生成手性磺亚胺产物，反应得到很好的立体选择性，从而说明该反应的官能团兼容。总之，该反应方法实现了步骤简化方式合成许多磺亚胺类的药物化合物。
机理研究
使用DFT理论计算研究反应机理的化学选择性和立体选择性控制因素。计算了CuII化合物1′与芳基硼酸反应生成1的反应能量变化，随后通过转金属化生成2中间体，2中间体与亚磺酰胺反应生成2a′。2a′中间体能够在动力学控制作用下发生S-芳基化反应或者N-芳基化（能量更高）。因此，分别研究了S-芳基化反应过程、N-芳基化反应过程，从而更好的理解化学选择性。发现S -芳基化反应过程的能量低6.0 kcal mol-1，这个现象导致反应产生化学选择性。由于亚磺酰胺脱质子的需要导致N-芳基化的能垒更高，S-芳基化反应无需脱质子化步骤。因此，通过控制反应动力学克服了N-芳基化产物比S-芳基化产物稳定的优势，能够得到S-芳基化产物。作者通过实验发现能够与计算结果相符。此外，通过理论计算研究反应的立体选择性机理。首先，通过相互作用-结构型变（ interaction–distortion）以及能量分解（energy decomposition）分析，发现相互作用能量和结构型变无法解释立体选择性。随后，比较S和R立体结构的自由能。发现S型结构比R型结构的自由能能量低2.9 kcal mol-1，但是焓的区别仅为0.3 kcal mol-1，因此熵起到更重要的作用。进一步发现S芳基化反应以S立体选择性的过程中生成8元环中间体，以R立体选择性的过程中生成6元环中间体，计算结果显示过渡态的环尺寸是导致自由能产生区别的重要原因。熵的区别在这个模型中一直存在，验证了过渡态的环尺寸产生了熵的区别。
参考文献及原文链接
Liang, Q., Zhang, X., Rotella, M.E. et al. Enantioselective Chan–Lam S-arylation of sulfenamides. Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s419,29-024-01213-5
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01213-5
