Ni催化，Science！

纳米技术

2024-09-24

解决的关键科学问题和主要研究内容

1 拓展Ni催化C(sp³)-C(sp³)偶联

2 通过调控配体，改善Ni的催化活性和羰基耐受性

3 讨论配体对催化剂稳定性和活性的影响

作者介绍

黄之导博士，2016年毕业于中国科学技术大学，2021年毕业于中国科学院上海有机化学研究所（导师：黄正研究员），2021年加入Daniel J. Weix教授课题组博士后。    

Ni催化交叉偶联反应通常基于有机镍中间体，但是由于烷基镍物种的原料具有局限，因此限制了C(sp³)交叉偶联反应的发展。通过丰富的羧酸酯原料能够生成大量的烷基镍（II），但是羧酸化合物发生脱羧反应生成的烷基自由基难以产生有效的反应性。

有鉴于此，威斯康星大学麦迪逊分校Daniel J. Weix等报道通过非自由基的过程，能够按照顺序进行氧化加成和脱羰基化非自由基路径生成烷基镍（II），通过一种关键的配体，双(4-甲基吡唑)吡啶，加快脱羧反应的速率，并且稳定烷基镍（II）中间体，降低Ni(0)羰基物种的稳定性。发展的这种新型反应性实现了对于自由基方法挑战性的C(sp³)-C(sp³)化学键。

催化剂的发展

图1. 开发新型2e^-脱羧C(sp³)-C(sp³)偶联

图2. C(sp³)-C(sp³)交叉亲电偶联反应

以2-吡啶酯和烷基碘作为反应物作为交叉亲电偶联反应，尝试了多种Ni催化剂。反应中需要加入Mn金属还原剂，生成MnX₂副产物。发现了挑选配体能够实现想要的脱羰基偶联反应。常用的联吡啶（L1）双齿配体使得反应生成酮产物，而且反应物的转化率非常低。转化率低时因为低价态的Ni具有强CO结合能力。当使用三齿的tpy（L2）配体进行催化反应，反应物能够完全转化，产物为酮以及一些二聚体。当使用吡啶-恶唑啉（L3）时，能够生成交叉偶联反应的产物。进一步将L2的一个吡啶替换为N-吡唑，得到的L4配体具有显著改善的脱羰基反应选择性。当L2的吡啶完全替换为吡唑，得到的L5配体能够进一步改善脱羰基选择性。最后，通过调节吡唑的电子结构，得到最好的配体^Mebpp（L6），实现了82%的交叉偶联反应产物3，产物中的酮选择性仅为3%。

配体的设计策略。作者发现设计配体需要考虑电子结构和几何结构，比如相比于L3和L4配体，L5配体具有比较弱的π受体作用，因此有助于稳定脱羰基化后的过渡态。强结合CO作用导致降低TON，L6配体具有更强的刚性，有助于释放CO。通过DFT理论计算，分析(L5)Ni(CO)的电子结构，DFT理论计算结果显示(L5)Ni(CO)呈现平面四方形，具有开放配位点，基态结构为(L5^·-)Ni(CO)。实验结果显示L5配体不会发生CO中毒。这个结果说明氧化还原活性的三齿配体为发展耐CO毒化的配体提供新型抗毒化配体设计策略。 

反应机理

图3. 反应机理研究（脱羧步骤）

首先，研究Ni⁰(COD)₂，L5，邻苯二甲酰胺-2-吡啶酯（5）室温THF溶剂的脱羧反应情况，使用TMSCl提供氯阴离子，通过NaBArF进行离子交换，生成了稳定的烷基Ni(II)复合物7，并且通过单晶XRD等表征技术进行结构表征。由于能够分离得到7中间体，说明吡啶酮配体在脱羧过程起到非常关键的作用。

通过7和CO之间反应，研究脱羧反应步骤机理。¹³CO_g(1倍量)同位素标记，NMR测试过程没有观测CO与烷基Ni(II)配位的信号，结果显示加入的¹³CO保持没有参与Ni配位，没有发现¹³CO形成的羰基或者酮基。结果说明，[(bpp)Ni^II(CH₂NPhth)]⁺（7）的热力学稳定性比CO插入化合物（8）更加稳定。    

验证羰基化反应是反应的主要路径。研究N-Cbz-4-(叔丁基甲硅烷氧基)-脯氨酸酯的化学计量比的脱羧氘代反应，发现反应能够以接近化学计量比的产率生成氘代产物（11和13）。通过中间体的氘代反应，发现立体结构完全保留，这与以往报道的自由基路线不同。

烷基Ni(II)（7）与烷基碘（2）的反应。发现反应没有生成二聚产物16，这个现象与文献相符，文献相关研究提出三齿配体烷基Ni(II)的烷基配体不容易发生歧化反应或者二聚，与双齿配体不同。当与碘环丙基甲烷反应，产物能够生成唯一的重排产物17，当反应与1,1-二苯基乙烯（自由基捕获剂）反应，进一步令人信服的说明，烷基碘通过自由基过程进行反应。

根据相关实验研究结果，提出了烷基2-吡啶酯和烷基碘之间的脱羧交叉偶联反应的机理。2-吡啶酯通过2e^-氧化加成与(L6)Ni⁰（20）反应，生成酰基镍(II)中间体21，随后快速的脱羧反应生成24，这个步骤可能通过22和23过程。阳离子烷基镍(II)24能够捕获烷基自由基生成Ni(III)中间体25，随后Ni(III)中间体还原消除，形成C(sp³)-C(sp³)化学键和Ni(I)物种19。

图4. 反应机理（脱羧C-C偶联）

兼容性   

图5. 反应兼容

与其他交叉偶联反应具有较好的官能团兼容性类似，这个反应方法同样具有非常好的官能团容忍性。包括甲基醚、硅基保护的有机醇、卤（F, Cl, CF₃）（27-31），对砜、腈、萘醚、酯（32-35），保护基团修饰的胺（36-37）同样兼容。特别提出反应兼容端烯烃（38），但是产率有所降低（48%），而且可能生成异构产物（E-2-烯烃产物，3%）。半乳糖、沙利度胺和科里内酯衍生物能够兼容（39-41）。

脂肪酸是最广泛的烷基原料，2-吡啶酯化物的制备同样非常简单。反应兼容许多氨基酸反应物，包括甘氨酸（15，42-45）、β-丙氨酸（46）、同脯氨酸（47）、γ-氨基丁酸2-吡啶酯（48）。反应能够对合成常用的琥珀酸酯化物转化为2-吡啶酯（49-50）。对于杂芳环这种挑战性的反应物（配位阻碍催化活性），这个催化体系同样能够实现脱羧交叉偶联（51-52），而且反应兼容具有还原性的官能团（53）。    

参考文献及原文链接

Zhidao Huang, Michelle E. Akana, Kyana M. Sanders, and Daniel J, A decarbonylative approach to alkylnickel intermediates and C(sp³)-C(sp³) bond formation, Science 2024, 385(6715), 1331-1337

DOI: 10.1126/science.abi4860

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi4860