南方科技大学，Nature Synthesis！
纳米技术
2024-10-06
3. 反应机理研究Cu(II)比Cu(I)更好的选择性。因为自由基与闭壳层反应物之间发生副反应，过渡金属催化立体汇聚烷基自由基交叉偶联反应通常需要面对化学选择性降低的问题。目前人们还没有解决这个问题的方法，导致自由基交叉偶联反应方法的应用受到阻碍。有鉴于此，南方科技大学刘心元教授、顾强帅副研究员等报道通过环丙基和端炔烃的自由基交叉偶联反应立体汇聚反应，该反应通过调节Cu催化剂的氧化还原活性，在温和反应条件进行反应。该反应使用刚性的N,N,N手性配体和Cu(II)盐作为催化剂体系，能够提高Cu(II)的浓度，促进交叉偶联反应。该反应方法不仅具有广泛的兼容性（对消旋的环丙基卤化物和端炔烃兼容），而且能够合成立体结构环丙烷结构有机分子。以消旋的1-苯基-2,2-二氯环丙基溴化物（1）和端炔烃（2）作为反应物，反应想生成的交叉偶联产物（3）产率非常低，反应通过环丙基自由基对炔烃加成副产物4或者通过HAT反应生成的副产物5比目标产物更多。将N,N,P配体L*1替换为刚性更强的N,N,N-L*2，目标产物选择性有少量的提高。当使用刚性更高的Cu盐阴离子，乙酸盐（Entry 5）或者三氟乙酸盐（Entry 6），同样能够显著的提高目标产物选择性；使用柔性Cu盐阴离子（Entry 2-4），无法提高目标产物选择性。作者认为，这种刚性配体和刚性阴离子能够稳定Cu(II)，因此改善手性Cu(II)炔基中间体的浓度，促进交叉偶联反应的发生。作者筛选了多种N,N,N-配体，发现修饰吡啶甲酰胺仅能少量影响立体选择性（L*3-L*5, Entry 9-11），使用异喹啉甲酰胺配体能够显著改善手性选择性（L*6, Entry 12）。在喹啉环的C2′位点安装丁基取代基（L*7, Entry 13）以及奎宁分子手性骨架变成(2R, 9R)对映体（L*8，Entry 14）都能够在一定程度上提高反应效率和选择性。此外，降低反应温度后能够抑制副反应，但是目标产物3的产率降低（Entry 15）。降低炔烃2并且少量增加催化剂，能够提高反应效率（Entry 16）。得到的反应优化条件是（Entry 16-17），10 mol%或15 mol% Cu(OTf)2，12 mol%或18 mol% L*8，4倍量Cs2CO3，Ar气氛和0 ℃和乙醚溶剂内反应，3的产率达到93%，立体选择性92% e.e.。炔烃兼容性。反应能够兼容修饰苯基或者萘基的炔烃，得到71-93%的产率和80-92% e.e.（6-20）。反应兼容一些常见的官能团，包括甲氧基（3-7）、卤（11-13）、三氟甲基（14）、甲酰胺（15）、酯（16）、氰基（17）、硝基（18）、乙酰基（19）。兼容药物活性有关杂环芳烃，包括噻吩（21-22）、吡啶（23）、苯并呋喃（24），产率为68-93%，具有优异的立体选择性。反应兼容烯基炔烃，生成1,4-烯炔（25）。碳链长度不同且修饰不同官能团的反应物能够兼容，生成76-94%的产率和92-94% e.e.（26-32）。对咔唑（27）和酰胺（30）容忍，三异丙基甲硅烷基乙炔能够以94%的e.e.生成目标产物（33）。 环丙基反应物兼容。对于修饰缺电子/供电子基团的苯环或者萘，能够实现69-97%的产率和83-93% e.e.选择性。杂芳烃取代的环丙基溴酰胺能够生成对应的产物（45-46）。反应能够以2,2-二溴环丙烷溴化物作为反应物，得到好的产率和优异的立体选择性（47-49）。反应能够放大量合成49反应，克级量合成没有发现手性选择性的降低。2,2-二氟环丙烷溴化物能够生成50，反应实现优异的产率和高立体选择性。消旋1-烯基环丙基溴化物的反应。反应能够生成立体结构的栓系环丙基1,4-烯炔，由于具有烯基和炔基，这是非常重要的合成分子。优化立体汇聚反应条件。消旋的1-烯基-2,2-二溴环丙烷溴化物（54）与端炔（55）进行立体汇聚交叉偶联，发现L*8配体并不适合，随后筛选更加合适的配体，发现L*5配体能够用于立体汇聚的交叉偶联，当使用18 mol% L*5配体和4倍量Cs2CO3，反应7天能够得到93 %的产率和92% e.e.。反应对许多烷基/硅基/(杂)芳基修饰的炔烃兼容，得到52-93%产率和84-92% e.e.立体选择性。(杂)芳基、烷基、硅基修饰的烯基环丙烷溴化物能够获得优异的产率和较高的立体选择性（67-72）。烷基-环丙烷碘化物的交叉偶联反应。研究烷基-环丙烷碘化物（73）的偶联反应是因为这个反应物难以发生单电子还原反应，而且环丙基自由基具有更强的反应性。在优化的反应条件（L*8配体或L*5配体）无法生成目标产物。因为根据报道光激发的Cu炔基复合物具有更强的还原性，因此采用LED光照的方式，而且发现L*11配体能够以适中的产率和具有前景的立体选择性生成75。Cu乙炔和L*8与消旋1反应物和配体的化学计量比生成92% e.e.的产物8，当没有L*8配体，反应无法发生。反应结果说明与Cu(I)乙炔的配体是关键的催化物种，促进反应的发生和产物的生成。不加入炔烃反应物，1没有发生转化，说明Cu炔化物参与亲电还原反应。使用ESR和HRMS表征研究1和自由基捕获剂DMPO的反应情况，发现生成DMPO捕获93。消旋的或者一定比例手性的1反应物进行反应，没有发现立体结构富集。这个结果说明环丙烷溴化物的消旋动力学没有对反应产生影响。提出可行的反应机理。首先L*Cu(I)的中间体（I）能够与炔烃反应生成L*Cu(I)-炔基化物中间体（II），之后II中间体与消旋的环丙烷溴化物之间单电子转移（SET）生成L*Cu(II)-炔基化物（III）和环丙烷自由基（IV）。最后，III和IV之间发生立体选择性C-C偶联，生成立体汇聚的环丙烷产物。 理论计算C-C偶联步骤的反应能量，说明C-C偶联步骤可能是自由基取代反应过程，该反应在反应能量上具有优势，反应的能垒比生成Cu(III)-还原消除反应的能垒低3.2kcalmol-1。研究了Cu(I)和Cu(II)混合对反应的影响，发现当Cu(I)是主要物种，导致反应生成更多的副产物。Cu(I)催化剂的ESR时间分辨实验发现，当反应9h后，Cu(II)的浓度提高至1.5mM，副反应产物速率达到最高。如果使用Cu(II)催化剂，导致Cu(II)浓度提高一个数量级，因此副反应完全抑制。结果明确的说明Cu(II)的浓度对副反应产生显著影响。Cu(II)促进反应选择性的机理。作者认为Cu(II)促进化学选择性的原因与Cu(II)促进Sandmeyer羟基化反应、Cu可逆的催化自由基聚合反应类似，这些反应中，Cu(II)浓度增加能够导致LCu(II)-OH或LCu(II)-卤中间体的浓度，促进中间体与芳基/烷基自由基偶联。这种控制Cu(II)物种浓度的方法对于提高反应效率和降低聚合反应非常重要。因此，在这个反应体系中，Cu(II)和Cu(I)在氧化还原反应过程中动态改变，Cu(II)和Cu(I)的比例取决于反应条件设置。因此能够控制III的浓度以及III与环丙烷自由基的偶联反应。当Cu(II)物种的比例更高时，直接发生转金属生成III的情况比较显著，因此增强III的浓度，促进自由基偶联反应。 Gao, Z., Liu, L., Liu, JR. et al. Copper-catalysed synthesis of chiral alkynyl cyclopropanes using enantioconvergent radical cross-coupling of cyclopropyl halides with terminal alkynes. Nat. Synth (2024). DOI: 10.1038/s44160-024-00654-xhttps://www.nature.com/articles/s44160-024-00654-x
