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Nature Catalysis：光催化！

纳米技术
2024-10-28


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解决的关键科学问题和主要研究内容
1. 开创了杂双环化合物[n.1.1]的合成方法；
2. 杂双环化合物[n.1.1]的衍生化和光催化合成反应机理；
3. 推动杂双环化合物研究领域的发展，杂双环[n.1.1]能够作为吡啶/嘧啶的等电子体。
              
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Scheme 1. 光催化合成杂双环[n.1.1]化合物的示意图

对药物分子平面芳环使用富含C(sp3)的等电子体（isosteric mimetic）（双环[n.1.1]）进行替代，能够显著的改变物理化学性质和药代动力学，因此有可能产生更好的临床药效。但是含有丰富C(sp3)的刚性较高的芳杂环等电子体骨架非常罕见。杂双环化合物[n.1.1]是一种具有前景的芳杂环等电子体，但是目前仍然缺乏合成这种[n.1.1]的模块化方法。

有鉴于此，明斯特大学Frank Glorius教授等报道设计了双环[1.1.0]丁烷选择性插入芳杂环结构的模块化合成杂双环[n.1.1]方法，发展了光催化反应向双环[1.1.0]丁烷插入甲脒基（amidyl）的方法，能够直接生成2-氧杂-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯（2-oxa-4-azabicyclo[3.1.1]hept-3-enes）。

研究结果显示这种含有丰富C(sp3)的杂双环结构与吡啶/嘧啶的结构非常相似，有可能作为这些重要药效的杂环化合物等电子体。此外，通过多氧化的衍生化转化反应，说明这种结构能够作为多功能的有机合成砌块。
          
反应发展
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图1. 杂双环[n.1.1]烷烃化合物的药用价值和分析
            
由于之前发现芳酰基叠氮化物（aroyl azide）能够作为非常好的氮宾（nitrene）前体，因此作者尝试将其用于反应中。但是发现芳酰基叠氮化物和BCB (1a)进行光催化反应时，没有生成目标产物3a。尝试了好几种光催化剂，都无法正常发生反应，说明芳酰基叠氮化物并不适用于这个反应。随后，尝试了氮双自由基，比如N-氨基吡啶盐（是一种能够对烯烃/炔烃进行环加成或者双官能团化的试剂），存在着选择性的问题，同样不适用。
                
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图2. 反应条件优化
            
由于之前研究中，人们发现N-氨基吡啶叶立德能够产生温和的脒基自由基，在温和的光催化反应条件进行烯烃的双官能团化，因此作者尝试了N-氨基吡啶叶立德（2b）的反应能力，当使用2mol% fac-Ir(ppy)3作为光催化剂，能够发生脒基自由基插入，以31%的产率生成3a。当使用Lewis酸或者Brønsted酸（Sc(OTf)3），对反应的进行没有帮助。使用N-酰基吡啶碘化物（2c）替代2b，同样没有生成目标产物。

对吡啶结构修饰甲基取代基有助于反应的发生。比如，使用N-氨基吡啶四氟硼酸盐（2d），能够以36%的产率生成目标产物。改变不同的碱，能够将产率提高至68%。反应优化的过程中没有生成副产物（3a′），这是因为氮掺入BCB的环结构具有非常大的能垒。反应敏感性测试发现该反应对于H2O和较高的O2敏感，反应的浓度、温度、光强度对反应效果基本上没有影响。

反应兼容性  
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图3. 反应兼容性
            
在优化后的反应条件，测试反应的兼容性。首先测试BCB的兼容性。以N-氨基吡啶四氟硼酸盐（2d）作为反应物，反应对BCB上的邻位、对位、间位安装不同的缺电子/供电子取代基的反应物兼容，比如当修饰F-、CF3-、OCF3-、Br-、CH3-、CH3O-等官能团能够以适中或者较好的收率（52-72%）进行反应（3b-3j）。修饰不同的官能团，比如苄酯、烯丙酯、N-甲氧基-N-甲基酰胺和苯基酮（3k-3n），能够较好的发生反应，产率达到48-67%。

脒基自由基反应物兼容性。修饰不同电子性质取代基的脒基能够以适中或者较好的收率进行反应（42-70%），包括CH3-、Ph-、CH3O-、CN-、Br-、Cl-、CF3-、OH—等取代基（3o-3k）。反应对吡啶、呋喃、噻吩等杂环结构兼容（3aa-3ac），反应收率达到51-71%。生物活性的L-薄荷醇和香叶醇衍生物能够以56 %和53 %的收率进行反应（3ad, 3ae）。 
   
修饰酰基吡唑取代基的BCB（1o）与2d反应能够生成螺环化合物（5），产率达到47%。由于吡唑具有高亲和性，因此反应并没有发生脒基自由基插入反应。研究发现该反应方法不兼容单一取代基或者甲基取代的BCB（3ag, 3ah），反应同样不兼容脂肪族的脒基反应物（3ai, 3aj）。
            
产物分析和产物衍生化
            
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图4. 反应衍生化
            
合成的2-氧杂-4-氮杂二环[3.1.1]庚-3-烯是一种结构刚性的化合物，而且对分子的结构进行分析（Exit vector analysis）发现，3a分子与吡啶（8）和嘧啶（9）衍生物的角度α、距离r和d非常接近，因此3a能够作为杂环化合物的等电子体。

外围以及骨架结构修饰展示了合成化合物的应用前景。3a分子修饰的甲基酯官能团能够转化为醛和醇，以84%和79%的收率生成10或11。与3s能够发生Suzuki-Miyaura C-C交叉偶联反应，以61%的收率生成12。3a通过LiOH/MeOH处理能够以54%的收率生成13，这是一种具有医药功能的重要化合物。3a在酸性环境下能够以48%和52%的收率生成1,1,3,3-四取代环丁烷（14）和1,1,3-三取代环丁烯（15）。这些丰富的衍生化转化反应说明3化合物具有丰富的应用。

反应机理
            
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图5. 反应机理研究
            
通过一系列实验研究反应机理。在碱性环境下，N-氨基吡啶四氟硼酸盐（2d）能够产生叶立德2d′，因此质疑产生的叶立德在反应中起到的作用。合成了2d′作为反应物，只能获得16%的3a产率。但是，当使用2d+NaHCO3时，能够以54%的收率生成3a。1H NMR表征结果发现HN质子完全消失，同时在8.9ppm产生新峰，而且观测发现所有的氢都发生偏移，说明碳酸氢盐与2d的HN之间可能存在氢键相互作用。 
   
光化学实验、电化学实验。通过一系列光化学实验，发现光催化剂的三重态能量与产物的产量之间不存在明显的影响，说明该反应机理不是Dexter型三重态能量转移机理。通过循环伏安测试发现，2d和2d+NaHCO3具有类似的还原电势（~-1.31V），比激发态光催化剂的还原电势（-1.73V）更低说明反应物能够还原为脒基。

荧光实验。Stern-Volmer荧光淬灭实验说明2d或者2d+NaHCO3能够淬灭激发态的光催化剂，而且2d的淬灭速率更快。反应的量子效率为0.08，说明光催化反应没有发生自由基链反应。

自由基淬灭。当反应加入TEMPO或者BHT，能够严重的阻碍反应进行。通过高分辨率MS表征，验证了脒基或者环丁基自由基参与反应。当使用过量的甲醇（10倍量），能够以38%的产率生成甲醇捕获的16产物，说明反应过程生成环丁基阳离子17。相关研究结果说明反应应该发生SET机理。
                
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图6. DFT计算反应机理
            
基于DFT理论计算提出反应机理。首先，激发态Ir(III)光催化剂与N-氨基吡啶四氟硼酸盐（2d）之间发生SET单电子转移，生成Ir(IV)和脒基自由基Int-1。随后脒基自由基对BCB的C1-C3 σ键发生加成反应，生成环丁基自由基Int-2或者Int-2a，其中生成Int-2比Int-2a在热力学和动力学上都有更大的优势。Int-2与光催化剂之间发生SET，生成苄基碳正离子Int-3，而且重新生成Ir(III)光催化剂。在碱帮助对脒基氧原子进行亲核进攻发生成环，生成产物3a。同时，对脒基氮原子亲核进攻能够生成2-氮杂-BCP（3a′），但是这个反应在动力学上和热力学上都没有优势。

参考文献    
Chintawar, C.C., Laskar, R., Rana, D. et al. Photoredox-catalysed amidyl radical insertion to bicyclo[1.1.0]butanes. Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s41929-024-01239-9
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01239-9



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