余金权，第12篇Nature！
纳米技术
2025-01-15
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目前C-H键活化是有机分子官能团化最直接的方法，目前C-H键活化领域通常需要使用特定的导向官能团用于控制反应的活性和选择性。开发能够利用本征官能团作为导向基团的C-H键官能团化方法学具有广阔的应用前景，在过去的十年间，人们发展了双功能配体，实现了自由羧酸、脂肪胺、酰胺、醇的C(sp3)-H活化。但是目前仍没有对酮、羧酸酯化合物的C(sp3)-H键活化方法。有鉴于此，Scripps研究所余金权教授等报道发展了甲基β-C-H键衍生化官能团化，这种方法使用单个氨基保护的中性酰胺配体（MPANA），实现了酮或羧酸酯的分子间芳基化、羟基化、分子内C(sp3)-H/C(sp2)-H偶联。 图1. 酮和酯直接C(sp3)-H活化的挑战和各种策略作者在这项研究中，通过强酸性添加剂和开发的新型单保护氨基的中性酰胺（MPANA）配体，实现了多种酮和羧酸酯化合物的转化，包括分子间芳基化、氧化反应、分子内C(sp3)-H/C(sp2)-H偶联。开发的这些反应对环状化合物具有良好的兼容性，实现了合成螺环结构和畴环结构化合物。反应机理和DFT理论计算研究结果表明MPANA配体修饰的Pd催化剂具有更好的催化剂-底物亲和性，而且加快切断C-H键的反应动力学。图2. 分子间的甲基β-C-H键芳基化。配体、反应环境、反应物兼容如图2a，以3,3-二甲基-6-苯己烷-2-酮（1a）作为模型反应物，4-碘甲苯作为偶联试剂。选择四氟硼酸-乙醚络合物作为添加剂，促进乙酸盐从Pd催化剂中解离。对含有乙酰胺（NHAc）作为CMD碱（协同金属化/脱质子化，concerted metalation/deprotonation）的双功能L,X型配体进行筛选，包括MPAO（L1′）、MPAAM（L2′）、MPAQ（L3′）、MPAThio（L4′）。对比测试了几种X,X型配体，发现没有生成产物。基于以上研究结果，优化了配体的结构，提出配体安装合适的弱配位官能团能够保持Pd催化剂的催化活性，因此得到MPANA配体（L7′），L7′其中含有弱σ供体和-NHAc（作为CMD碱），得到32%的产率。随后进一步优化配体结构，得到L1-L4配体，其中L1实现了高达95%的产率。此外，合成了弱导向官能团的酮（L5）、酯（L6）双齿配体，分别得到67%和46%的收率。另外，发现β-氨基酸保护的单齿配体（L7）同样得到20%的收率。 底物拓展。如图2c所示，测试了反应对芳基碘化物的兼容性。首先测试了各种电子变化的对位取代芳基碘化物，收率达到52-92%（2a-2l）。间位取代芳基碘化物在反应中也有良好的表现，CH3、卤素、CF3和CF3O（2m-2p, 2s）的产率较高，NO2和CHO的产率较低（2q-2r）。邻位的F和OCH3分别得到68%和50%的收率（2t, 2u）。此外，3,5-2(CF3)取代的反应物具有53 %的产率（2v）。酮的兼容性。如图2d所示，含有α-偕-二甲基和正己基分子链的脂肪酮能够得到70%的产物（3b），产物中还包括10%的二芳基化产物。相比的，α-三甲基取代酮得到更高比例的二芳基产物（3c），这可能是因为甲基β-C-H键的数量增加导致。2,2-二甲基环己烷-1-酮（1d）的产率为51%，表明该反应方法兼容环酮。含有单个α-甲基（3e-3k）的多种酮的产率都很高。在一个烷基分子链含有醚、F、Cl和酰胺基团的底物的产率得到中等至良好（3h-3l）。与先前报道的亚胺TDG化学（主要局限于甲基酮）相反，该策略也成功地扩展到具有不同取代模式的酮（3m-3r）。该反应兼容体积更大的取代基，包括环状和异丙基（3s-3u），产率达到50-94%。羧酸酯化合物同样兼容，但是产率有所降低至60-62%（3v, 3w）。 图3. 甲基C(sp3)-H/C(sp2)-H偶联构筑分子内C-C键为了展示这个催化反应体系的强大，拓展了一些具有挑战性的反应。如图3a所示，比如将C-H键余其他官能团之间形成环状结构是能够与传统成环反应实现互为补充的方法，作者筛选反应条件后，发现L2配体和Selecfluor作为氧化剂，实现了C(sp3)-H/C(sp2)-H分子内偶联。另外，如图3b所示，除了构成比较简单的环状结构，这种方法还能够构筑螺环结构或者畴环结构。 在以上分子内构筑C-C化学键的基础上，作者研究这个体系与杂原子之间进行C-H官能团化。如图4所示，通过反应条件筛选，发现使用L3配体，在β-C-H键乙酰氧基化得到72 %的产率，并且许多底物拓展反应表现良好的反应性。反应机理研究。由于芳基化产物的β-位点没有发生氘代，说明C-H键切断步骤是非可逆的过程。没有发生α-氘代反应的现象说明没有发生烯醇化，因此说明酮通过中性的羰基氧配位。动力学同位素效应达到6.1，说明切断C-H键是反应的决速步骤。而且发现分子内C(sp3)-H/C(sp2)-H偶联反应的C-H键切断决速步骤是不可逆的。DFT理论计算。通过DFT理论计算研究阳离子Pd促进酮的结合以及C-H键切断。比较了X,X配体（MPAA）和L,X配体（MPANA）与Pd结合的稳定性，结果显示Pd与L,X配体结合的更好（能量的优势为14.1 kcal mol-1）。而且发现L,X配体结合的情况具有更短的O-Pd化学键。其次，计算理论不同配体对反应决速步骤的影响。发现MPANA与氨基酸、酮、酯、酰胺（中性）之间反应形成的过渡态在能量上更加稳定，能量比MPAA配体形成的过渡态能量低5.7 kcal mol-1。计算发现HBF4对于稳定阳离子Pd物种非常重要。计算发现形成C-O的步骤更容易通过外球SN2机理发生，外球SN2的过渡态能量比内球SN2的过渡态能量低12.8 kcal mol-1。 具有大体积取代基的酮和羧酸酯化合物通常使用TDG方法(瞬态导向官能团，transient directing group)难以进行反应，但是通过这种β-位点的多功能官能团策略在没有外源性导向官能团的帮助下表现优异的性能。这项研究展示了弱σ-螯合的导向C(sp3)-H官能团策略的功能。通过Brønsted酸添加剂和配体的设计是增强Pd(II)中心稳定性和增强催化剂-反应物之间的结合以及增强反应性的关键。这种策略能够用于合成螺环化合物和畴环化合物，有助于解决通常螺环化合物或畴环化合物的合成需要更多复杂的步骤的难题。Li, YH., Chekshin, N., Lu, Y. et al. β-C−H bond functionalization of ketones and esters by cationic Pd complexes. Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08281-4https://www.nature.com/articles/s41586-024-08281-4
