南方科技大学，Nature Chemistry！
米测MeLab
2025-02-21
特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。用富含C（sp3）的双环烃取代芳环，被称为生物等构取代，在现代药物发现中起着至关重要的作用。取代双环[1.1.1]戊烷（bcp）由于其独特的三维立体化学复杂性而特别值得注意。1,3-双官能化BCPs已被广泛用作对取代苯环的生物同位体，它们已被纳入许多主要的候选药物中。2-取代的BCPs（在桥位取代）可以作为正取代间取代芳烃环的替代品。然而，对映选择性合成手性BCPs分子主要存在以下问题：尽管目前已有多种构建2-取代BCP策略，如通过环丁烷硼酸酯的分子内环化、卡宾插入策略、光催化自由基C–H官能化等，但这些方法大多集中在非手性BCP的构建上。对于手性BCP的合成，尤其是对映选择性合成方法仍然有限。 BCP分子的结构特点使其在C2官能化时会引入固有手性，生成的手性BCP可以作为苯的手性生物电子等排体。然而，这种手性中心的构建和控制非常复杂，目前的技术手段在这方面仍面临挑战。如何开发更多高效、普适的对映选择性功能化方法，以实现手性BCP的多样化合成，是当前亟待解决的问题。有鉴于此，南方科技大学谭斌教授等人提出了一种通过氮原子插入-删除策略合成富集对映体2-取代BCPs的方法，包括手性Brønsted酸催化对映选择性环加成，将双环[1.1.0]丁烷与亚胺结合，并将氮缺失得到的偶氮双环[2.1.1]己烷（aza-BCHs）具有良好的对映性保留。机理实验证实了自由基途径。手性BCPs已经很容易地掺入到医学相关分子中，并且已成功以对映体选择性制备了药物类似物。1、阐述了合成富集对映体的2-取代BCPs的反应发展 作者通过手性Brønsted酸催化实现了BCB与N-Boc亚胺的对映选择性环加成，优化条件下产率达92%，对映体过量（e.e.）达94%。2、考察了合成富集对映体2-取代BCP 5的底物普适性作者考察了合成富集对映体2-取代BCP的底物普适性，发现多种取代基的BCB和N-Boc亚胺均表现出良好反应性，产率和对映选择性较高，但部分强给电子基团导致对映体控制下降。作者通过氮插入-删除方法实现了富集对映体2-取代BCP的高效合成，产率和对映体纯度高，成功将药物相关分子引入BCP环，拓展了其在药物化学中的应用潜力。作者提出了2-取代BCP合成的反应机制，通过TEMPO捕获自由基中间体，X射线衍射分析确认产物构型，验证了自由基重组的快速性和对映体纯度的保持。1、提出了氮原子插入-删除策略用于手性2-取代BCPs的合成作者提出了一种通过氮原子插入和删除的策略来合成富集对映体的2-取代BCPs，该方法涉及手性布朗斯台德酸催化对映选择性环加成和手性记忆，以形成光学活性的 1,2,3-三取代 BCP。2、克服了现有合成方法的局限性，拓展了BCPs合成策略的应用范围本工作开发的策略成功克服了传统BCB环加成反应中存在的对映选择性问题和副反应问题。该方法不仅为2-取代BCPs的合成提供了一种新的策略，还为其他具有复杂立体化学的分子骨架编辑提供了新的思路。 作者通过手性Brønsted酸催化实现了BCB与N-Boc亚胺的对映选择性极性环加成，优化条件下，反应在-30°C的CHCl₃与THF（1:1）混合溶剂中进行，产率达到92%，对映体过量（e.e.）达94%。随后，团队研究了氮缺失反应，以实现从氮杂双环[2.1.1]己烷（aza-BCH）到2-取代BCP的转化。在优化条件下，使用（二乙酰氧基碘）苯（PIDA）作为氧化剂，反应在氘化甲醇（CD₃OD）中进行，2-取代BCP的产率达到68%，但对映选择性未能保持。该研究为手性BCP的合成提供了新的策略，但在氮缺失过程中的对映体控制仍面临挑战。图 BCP 在药物化学中作为苯生物电子等排体的作用及 2-取代 BCP 的不对称合成方法作者在标准条件下对合成富集对映体2-取代BCP 5的底物普适性进行了考察。结果显示，BCB与N-Boc亚胺的对映选择性环加成反应表现出良好的底物耐受性。不同取代芳基的BCB底物（如卤素、供电子/吸电子基团）均可成功转化为目标产物，产率和对映选择性良好。此外，N-Boc亚胺上的不同取代基（如甲氧基、氰基等）也表现出良好的反应性，但部分强给电子基团会导致对映体控制下降。通过X射线衍射分析确定了部分产物的绝对构型，其他产物的立体化学性质通过类比确定。 图 具有 C2 烷基和酰基取代的 BCP 的合成应用和对映选择性合成 作者通过氮插入-删除方法验证了合成富集对映体2-取代BCP的合成效用。在克级规模合成中，aza-BCH 3s的产率达到92%，对映体过量（e.e.）95%。通过Boc脱保护、氮缺失、DIBAL-H还原、酯基水解、Curtius重排等反应，成功转化为多种衍生物，部分产物的绝对构型通过X射线晶体学分析确认。此外，通过光催化脱羧烷基化和还原性脱羧反应，进一步拓展了产物的多样性，对映体纯度高达99%。在插入-删除方法中，将烷基和酰基单元引入C2位置，通过极性环加成反应得到aza-BCH 3af（产率85%，e.e. 95%），并进一步还原氢化和酯化生成2-烷基和2-酯取代的BCP，产率分别为52%和69%，对映体纯度分别为79%和85%。通过Sonogashira偶联和Buchwald-Hartwig偶联反应，将药物相关分子引入BCP环，产率分别为55%和95%。 作者提出了合成富集对映体2-取代BCP的反应机制，涉及亚胺的氢键活化、BCB的亲核攻击、胺的亲核环化，形成手性中间体III，进而生成aza-BCH。随后，aza-BCH的脱保护和氮转移形成1,1'-二氮基中间体IV，通过氮挤压转化为1,4-双自由基中间体V，最终自由基重组生成目标BCP。为验证自由基途径，团队使用TEMPO作为自由基捕获剂，成功抑制反应并生成含TEMPO片段的产物。此外，通过X射线衍射分析确定了化合物33的绝对构型，并在氮挤压反应中未检测到开环产物，表明双自由基重组速率较快，对映体纯度保持良好。 总之，本工作开发了一种创新的不对称分子骨架编辑策略，用于对映选择性合成密集功能化的BCPs。通过利用Brønsted酸催化的环加成和氮缺失反应，实现了简洁和模块化的方法，获得了结构多样的手性BCPs作为苯环的三维生物同位异构体。该方法扩大了药物化学家可获得的手性BCPs的潜在化学空间和分子多样性，为药物发现和开发提供了新的途径。 Che, JT., Ding, WY., Zhang, HB. et al. Enantioselective synthesis of 2-substituted bicyclo[1.1.1]pentanes via sequential asymmetric imine addition of bicyclo[1.1.0]butanes and skeletal editing. Nat. Chem. (2025). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01710-x
