南开大学，Nature Catalysis！
纳米技术
2025-03-04
因为联烯（allenes）的独特结构，通常联烯的亲核加成反应在联烯分子的缺电子碳原子发生。有鉴于此，南开大学朱守非教授等报道Fe催化的联烯端基烯基锌金属化，该反应具有不常见的区域选择性，其中有机锌试剂的亲电子Zn结合到联烯分子的缺电子中心碳原子。这种烯基锌金属化反应表现广泛的官能团兼容，优异的位点选择性和立体选择性。通过这种方法合成顺式-1,4-二烯基锌，这对于传统合成方法是个非常大的挑战。反应机理研究结果表明未曾预料的反应效果，该反应通过Fe(0)的π反键对联烯分子供电子作用，导致亲电性翻转，因此反应表现异常的位点选择性。联烯分子的中心碳原子比另外的碳原子相比具有更大的s轨道成分，当与亲核有机金属试剂发生反应，因此对缺电子的中心碳原子进行亲核加成（图1a）。比如，Yorimitsu和Oshima等在Rh催化联烯的芳基锌金属化反应中发现这种位点选择性（图1b）。并且，在所有报道的联烯碳锌金属化反应中，都表现这种位点选择性。在这项研究中，作者发现Fe催化联烯的烯基锌金属化反应具有异常的位点选择性，其中亲电的Zn与联烯的缺电子碳原子结合（图1c）。该反应具有温和反应条件，高产率（>80 %），优异的位点选择性（立体异构产物比例超过95:5），较高的立体选择性（顺势加成的选择性>95:5 %）。反应表现广泛的底物兼容（单一取代/双取代的联烯），优异的官能团兼容（氨基、酰胺、氰基、酯、羟基、磺基、吡啶基）。通过这个反应，合成了一系列1,4-二烯基锌试剂，这种产物能够发生多种方式的转化，得到其他方法难以得到的功能化1,4-二烯烃。反应机理研究结果表明，低价态Fe催化剂通过独特的电子离域机理活化联烯，因此导致这种不常见的位点选择性。以4，5-己二烯基苯（1a）作为模型反应物，二烯基锌试剂在室温的THF溶剂中进行反应，随后加入D2O完成反应。首先，测试不饱和化合物碳锌金属化反应的常见催化剂，发现能够以常见的位点选择性生成3a。但是常见催化剂的产物产量和位点选择性非常低（表1，entry 1-4）。但是，在上述反应中发现通过异常的位点选择性以高产率生成2a。比如，当使用三齿吡啶二亚胺铁作为催化剂C1-C3能够将>95 %的转化率以异常选择性进行反应，以2a(Z)作为主要产物，并且得到高产率和优异的位点选择性。当配体的立体位阻尺寸增大，C3催化剂生成2a(Z)的NMR产率达到97 %（分离产率达到92 %，表1，entry 7）。C4或C5催化剂虽然同样实现完全的转化，但是反应生成比较多的2a(E)（表1，entry 8和9），这个产物可能因为2a(Z)异构生成的。当使用三齿配体1,10-邻菲咯啉亚胺铁C6作为催化剂，反应只能得到适中的烯基锌金属化产物。这些区别表明联烯和炔烃之间的反应活性具有明确的不同。当使用原位生成的含有单个烯基的有机锌试剂，并且催化剂用量为1 %，反应能够得到比较好的结果（表1，entry 11）。控制实验结果表明，FeCl2无法发生烯基锌金属化反应（表1，entry 12）。当体系没有加入Fe催化剂，反应物没有发生转化（表1，entry 13）。当体系没有加入ZnBr2，反应无法发生，因此反应不是通过碳镁化进行。在优化的反应条件（表1，entry 11），研究反应物的兼容性（图2）。六-4,5-二烯-1-苯和十三烷-1,2-二烯分别以高产率和高选择性生成2a和2b。不同长度的烷基取代基对于反应没有影响。该反应方法学表现优异的官能团容忍性，比如醚基、卤原子取代基的烷基联烯（3c-2g）具有很好的反应性。缺电子的酯（2h）或氰基（2i）以及具有配位能力的氨基（2j）对于反应产率没有影响。修饰羟基取代基的反应物2k达到97 %的产率和优异的选择性。磺酸盐、硫醚、亚砜或磺酰基（2l-2o）对于产率和选择性没有影响。修饰二级烷基官能团的联烯分子能够80 %的产率和令人满意的选择性生成2p，说明反应对于立体位阻的烷基并不敏感。此外，展示了对芳基、杂芳基、烯基联烯的兼容性（6a-6s），对于双官能团取代联烯具有的兼容性（8a-8d）。结果表明对于广泛的官能团兼容，并且得到高产率和优异的选择性。但是对于强吸电子的酰胺基（6n）或磺酰基（6p），产率非常低。随后，研究了各种烯基有机锌的兼容性（图3）。β-单取代的烯基有机锌试剂具有较高的产率和优异的位点选择性/立体选择性（9a-9n）。总之，β-取代的烯基有机锌试剂比烯基锌试剂的反应性稍微更低，并且可能导致双键异构的竞争反应。当使用芳基-烯基有机锌试剂，由于配体的芳环和有机锌试剂的芳环之间形成π-π堆叠相互作用，因此稳定过渡态，阻碍副反应或者双键异构反应，得到比烷基烯基有机锌试剂更高的立体选择性。此外，β,β-双取代烯基有机锌诗句能够得到相应的产物，但是立体选择性相对较低（9o和9p）。合成应用。使用1b反应物进行克级量放大合成，发现产率和选择性能够保持（图4a）。反应生成的1,4-二烯烃锌8d′能够通过简单方便的一步转化，合成含有溴（T1）、苯基（T2）、烯基（T3）、氘（T4）取代基的多取代1,4-二烯烃。为了展示有机锌试剂具有广泛的应用，将6c′进一步转化（图4c）。6c′能够与氟、氯、溴、碘发生卤化反应（T5-T9）。此外，6c′能够通过亲电取代反应，生成磺酰化1,4-二烯烃T10，通过1-硝基-4碘苯、碘甲烷、烯基溴、烯丙基溴、1-碘-1-己炔进行Negishi偶联反应（T11-T15），反应得到较好或者优异的收率。6c′能够与苯甲酰氯、苯甲醛和异氰酸酯发生取代和加成反应构筑C-C化学键（T16-T18）。通过一系列控制实验研究反应机理。通过NMR谱表征1,4-二烯基锌产物的结构。通过反应混合物的简单后处理，通过NMR表征验证了有机锌试剂Zn1的结构（图5a）。反应加入自由基牺牲剂1,1-双酚基乙烯对反应没有影响，自由基牺牲剂能够回收88 %，因此排除了反应是自由基过程的可能性（图5b）。通过化学计量比的还原实验，表征催化剂的氧化态（图5c）。根据文献报道的合成方法，得到铁-丁二烯复合物C9，通过1H NMR谱进行表征，表明反应是通过Fe(0)催化剂启动（图5d）。通过DFT理论计算模拟，提出反应过程包括的中间体，展示了产生独特位点选择性的机理。理论计算结果表明，无论是单重态或者三重态，Fe与联烯分子的外球双键配位（Int-II）的能量比内球配位形式（Int-II′）的能量至少降低6.84 kcal mol-1。分析结果表明，Fe(0)催化剂具有优异的供电子能力。Fe(0)与联烯配位，能够通过π反键将电子转移到联烯分子（图5e），从而活化双键。这种电子流动导致双键的长度从1.30 Å增加至1.38 Å，Fe-C1键的长度比Fe-C2键更长（图5f）。由于C1具有更强的亲电性，因此更容易受到亲核进攻。通过福井函数分析（Fukui function analysis），表明联烯分子的碳原子与Fe配位后，亲电性发生翻转。（图5g）因此，C1位点更容易遭受亲核进攻。因此，乙烯基锌反应时，乙烯基选择与C1位点结合。通过这个现象，表明反应的独特位点选择性产生的原因。
总结
这项工作使用Fe催化实现了联烯的亲电性翻转，实现了高位点选择性和立体选择性的烯基有机锌反应，反应以异常的位点选择性生成1,4二烯有机锌。生成的这种产物能够通过多种多样的转化反应，通过构筑C-C、C-卤、C-S化学键生成一系列官能团化1,4-二烯烃，这种1,4-二烯烃通过其他方法难以得到。反应机理研究结果表明，Fe(0)的供电子能力使得其能够通过π反馈键活化双键，并且Fe原子的供电子作用改变导致与Fe配位的原子改变。这种创新方法对于合成1,4-二烯烃化合物具有非常大的价值，能够作为调节联烯亲核加成反应选择性的例子。
参考文献
Chen, JJ., Guan, MH., He, P.et al. Iron-catalysed alkenylzincation of allenes via electrophilicity reversal. Nat Catal (2025).
DOI:10.1038/s41929-025-01293-x
https://www.nature.com/articles/s41929-025-01293-x
