Mark D. Levin教授联合创新制药公司，新发Nature！

米测MeLab

2025-04-14

研究背景

吡唑是一类常见的杂环结构，广泛存在于农用化学品和具有药理活性的化合物中。尽管其应用极为广泛，但现有方法在选择性合成复杂吡唑方面仍明显不足，主要原因在于在构建或进行N-官能团化时难以实现有效区分。这一问题的根源在于主流合成策略试图在难以区分的起始原料之间控制决定选择性的化学键，从而导致选择性难以掌控。

为了解决这一长期存在的难题，美国芝加哥大学的Mark D. Levin教授团队和强生创新制药（Johnson & Johnson Innovative Medicine）公司的Christopher B. Kelly合作在“Nature”期刊上发表了题为“Strategic atom replacement enables regiocontrol in pyrazole alkylation”的最新论文。该团队提出一种新的概念性策略“策略性原子替代（Strategic Atom Replacement）”，并以合成N-烷基吡唑为例进行阐述。该方法以异噻唑为原料，通过将其中的硫原子“替换”为一个氮原子及其相关的烷基片段，从而实现吡唑的N-烷基化转化。

在这一转化过程中，连接异噻唑与吡唑的桥梁是一类鲜有报道的杂环——1,2,3-噻二嗪S-氧化物，其合成潜力尚未被充分挖掘。通过这一不寻常的杂环中间体，传统以构建化学键为核心的吡唑合成策略所面临的选择性和分离难题得以绕开，即使在外围取代基差异极小的情况下，也能够实现有效区分，最终获得区域构型纯净的产物。    

研究亮点

（1）实验首次提出“战略原子替换”（Strategic Atom Replacement）理念，并实现了从异噻唑（isothiazole）出发，选择性合成非对称N-烷基吡唑的全新方法。通过将异噻唑中的硫原子“替换”为一个含烷基基团的氮原子，成功获得结构多样、取代选择性高的N-烷基吡唑产物。

（2）实验通过构建一个前所未有的中间体——1,2,3-噻二嗪S-氧化物（TDSO），有效绕开了传统N-功能化路径中由于起始原料难以区分而导致的选择性问题，具体结果如下：

• 实验开发了高效的“一锅法”望远镜式合成流程，实现了TDSO从异噻唑底物出发的快速制备；

• 在TDSO上进行的N-烷基化反应表现出高度区域选择性，能够准确地区分出微小差异的取代基，得到高纯度单一异构体；

• 通过NMR与动力学研究观察到了betaine中间体，并结合晶体学和计算化学研究解析了其反应机制；    

• 此策略还成功实现了吡唑的¹³C与¹⁵N位点的同位素标记控制，为后续机制研究与药物代谢研究提供新工具；

• 最终扩展到底物范围广泛的TDSO分子，均能在温和条件下实现高效转化，展示了良好的普适性和应用潜力。

图文解读

图1：研究背景与核心概念    

图2：TDSO的合成、烷基化与反应机理

图3：NH-TDSO的底物范围扩展   

图4：非对称N-烷基吡唑的选择性合成及其它C–N键形成反应展示

结论展望

总结而言，本文提出的“策略性原子替代”方法实现了从异噻唑选择性合成非对称N-烷基吡唑。这一策略引入了非常规的1,2,3-噻二嗪S-氧化物这一杂环中间体，显著提升了反应的选择性与产物的分离效率，使得那些传统方法中难以甚至无法选择性合成的吡唑得以高效获取。    

该策略适用于多种C–N键的形成方式，甚至涵盖了通常不适用于杂唑类化合物的反应类型。在逆合成分析方面，该方法体现了“策略性原子替代”概念的价值：先在分子骨架中固定一个占位原子的相对位置，再通过区域专一的核心原子置换，引入所需的环外取代基。

这一“分两步走”的策略不仅突破了传统基于键的逆合成路径的局限性，也为其它杂环的合成提供了新的设计思路，尤其适用于那些传统方法难以实现选择性的复杂目标分子的构建。

原文详情：

Fanourakis, A., Ali, Y., Chen, L. et al. Strategic atom replacement enables regiocontrol in pyrazole alkylation. Nature (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08951-x