上海交通大学， Nature Chemistry！

米测MeLab

2025-04-16

研究背景

先前研究发现通过可切换的骨架编辑快速多样化复杂分子中的核心环结构在药物发现过程中具有重要价值。

然而，尽管化学分岔修饰能最大化结构多样性和复杂性，利用常见底物对氮杂芳烃框架进行可控改性的方法仍然具有挑战性。

在此，上海交通大学吴华课题组在“Nature Chemistry”期刊上发表了题为“Switchable skeletal editing of quinolines enabled by cyclizative sequential rearrangements”的最新论文。该团队报道了通过布朗斯特酸催化的喹啉的可调骨架编辑，采用喹啉N-氧化物、二烷基乙炔二羧酸酯和水的多组分反应，生成含氮的杂芳香化合物和线性化合物，且反应过程模块化。

具体而言，在一锅法中，经过环化和序列重排过程后，喹啉N-氧化物轻松转化为独特的2-取代吲哚烯胺。这些随后经历酸促进的裂解生成吲哚、碱促进的开环反应生成2-烯基苯胺，并通过氧化环化反应生成异喹啉酮。研究者还实现了喹啉的催化不对称骨架编辑，提供了富含对映体的苯并氮杂并烯胺，且展示了喹啉核心在多种药物中的晚期骨架改性。    

研究亮点

（1）实验首次实现了喹啉的骨架编辑，通过布朗斯特酸催化的多组分反应，成功生成了多种含氮杂芳香化合物和线性化合物。具体而言，喹啉N-氧化物、二烷基乙炔二羧酸酯和水在一锅法反应中经过环化和序列重排反应，轻松转化为独特的2-取代吲哚烯胺。

（2）实验通过酸促进的裂解、碱促进的开环反应和氧化环化反应，实现了喹啉N-氧化物的多样化转化，分别生成了吲哚、2-烯基苯胺和异喹啉酮。此外，实验还成功实现了喹啉的催化不对称骨架编辑，提供了富含对映体的苯并氮杂并烯胺。该方法不仅能高效地多样化骨架结构，还能够在药物发现和有机合成中提供有用的构建模块。

（3）实验还展示了该骨架编辑策略的放大反应、产物的合成转化以及反应路径的详细研究，并通过对照实验验证了反应的可控性和高效性。实验结果表明，这种方法具有广泛的应用前景，尤其是在药物核心骨架的修饰和结构优化方面。    

图文解读

图1：杂环的骨架编辑。 

图2：反应放大、产物的合成转化、对照实验和反应路径。

结论展望

总之，本文开发了一种环化序列重排策略，用于喹啉的化学分岔骨架编辑。在这种方法中，通过单碳跃迁、解构性碳嫁接和氮杂芳烃重建，能够在一锅法中高效地构建多种结构多样的吲哚、2-烯基苯胺和联苯并异喹啉酮。此外，基于手性磷酸催化，研究者还实现了通过碳原子插入的催化不对称骨架编辑。    

该反应具有良好的可扩展性和强大的反应性，在易得的起始材料和廉价催化剂的存在下进行，对空气和湿气不敏感，且具有广泛的底物适应性和足够的复杂性。通过成功的药物改性晚期应用，研究者还展示了该策略的实用性。这些分子间多组分环化重排反应实现了芳香杂环的可调和不对称编辑，预计将在这一前沿领域引起更多关注。

原文详情：

Tian, D., He, YP., Yang, LS. et al. Switchable skeletal editing of quinolines enabled by cyclizative sequential rearrangements. Nat. Chem. (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01793-0