南方科技大学，Science！
米测MeLab
编辑总结
在两个镜像异构体中仅形成一种取向的碳-氮键，对于制备众多药物和农用化学品至关重要。尽管已经开发出多种催化剂来实现这一目标，但它们通常依赖底物上的特定位点来引导反应过程。本文报道了在理论指导下，设计出一种包覆型锥状配体，用于铜催化的碳-氮键构建，即使在缺乏明显识别位点的烷基碘化物中也能实现该反应。这一方法可高选择性地合成多种手性胺类化合物。——Jake S. Yeston
研究背景
在不对称催化中，区分相似的烷基基团是一项重大挑战。而对未活化的前手性烷基自由基实现对映选择性控制更为困难，这是由于它们具有高反应性，且与手性催化剂之间的相互作用有限。
鉴于此，南方科技大学刘心元教授与浙江大学洪鑫教授合作在Science期刊上发表了题为“Asymmetric amination of alkyl radicals with two minimally different alkyl substituents”的最新论文。在本研究中，他们报道了一种铜催化的不对称胺化反应，针对未活化的前手性仲烷基自由基，利用专门设计的手性阴离子多齿配体，通过自由基取代反应实现该转化。该方法可高效地合成高对映纯度的α-手性烷基胺，并成功实现了一系列重要药物分子的对映选择性正式合成。
机理研究表明，配体外围的大体积修饰有助于构建出一个截锥形手性空腔，从而通过空间位阻和非共价相互作用实现精确的对映体区分。该策略在涉及多种未活化前手性烷基自由基和亲核试剂的不对称转化中展现出广阔的应用潜力。
研究亮点
（1）本研究首次实现了对未活化手性中心的二级烷基自由基进行催化不对称胺化反应，合成出α-手性烷基胺产物，无需依赖邻近或远程官能团辅助，突破了长期以来不活化自由基对映选择性控制的难题。
（2）实验通过设计一类体积庞大的阴离子N,N,P型配体与铜催化剂形成锥状手性囊袋结构，成功构建出具有空间限域和非共价相互作用的反应环境，从而实现了对两个相似烷基基团之间的立体区分，显著提高了反应的对映选择性。此外，该方法具有以下显著特点：
底物范围广泛：不仅适用于一级、二级、三级α-烷基碘代物，也适用于环烷基底物，表现出优异的对映选择性；
无需官能团辅助：体系无需依赖α位或远程导向基团，适用范围更广，提升了合成适用性；
扩展性强：该策略成功应用于对简单烷烃底物的对映选择性C–H胺化反应，显示出其在C–H键官能团化领域的潜力；
实用价值高：该方法被用于高对映选择性合成抗癌药物伊布替尼的关键中间体，展示了在药物合成中的实际应用前景。
图文解读
图 1. 未活化前手性烷基自由基的催化不对称官能化的开发背景
图 2. 合理设计的配体和反应发展
图 3. 外消旋未活化烷基碘化物的范围
图 4. 烷烃底物的不对称自由基 C–H 胺化和合成转化。
图 5.机理研究
结论展望
本文开发了一种平台，利用铜催化剂与手性阴离子型 N,N,P 配体协同作用，实现了非活化前手性仲烷基自由基的高度不对称胺化反应。实现对两个烷基基团之间高效对映选择性的关键，在于精心设计的手性配体，这些配体构建了一个受限的反应环境。
该不对称 C–H 胺化反应的成功，不仅为该领域的进一步发展奠定了初步基础，也为引入其他自由基前体提供了可能。作者预期，这一策略将为未来涉及更复杂的非活化前手性烷基自由基及多样亲核试剂的不对称反应开辟新路径。
原文详情：
Yu-Feng Zhang et al. ,Asymmetric amination of alkyl radicals with two minimally different alkyl substituents.Science388,283-291(2025).DOI:10.1126/science.adu3996
版权声明：
本平台根据相关科技期刊文献、教材以及网站编译整理的内容，仅用于对相关科学作品的介绍、评论以及课堂教学或科学研究，不得作为商业用途。
