38岁当院士！他，最新成果，登上Nature！

米测MeLab

2025-04-24

Phil.S.Baran，美国Scripps研究所（The Scripps Research Institute）化学系的台柱子人物，有机合成界公认的明星，天然产物全合成领域享有盛誉的学者。

Phil Baran出生于1977年，1997年在纽约大学获得学士学位，2001年在斯克里普斯研究所获得博士学位，导师是有机化学领域的宗师级人物K.C. Nicolaou教授。从2001年到2003年，Baran在哈佛大学跟随另一位有机化学泰斗E.J. Corey从事博士后研究，并被 E. J. Corey给予高度评价：他领先同行20年。2003年至今，Phil S. Baran一直在斯克里普斯研究所工作，从助教开始，28岁时获得终身教授职称，38岁成为美国艺术与科学学会院士，40岁当选为美国国家科学院院士。他带领团队攻克了许多具有里程碑意义的天然产物全合成，如Palau'amine和Vinigrol。

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

研究背景

Gomberg在120多年前首次发现了自由基，Kochi在20世纪70年代证明了第一个自由基交叉偶联。与广泛使用的形成C(SP²)-C(SP²)键的极性交叉偶联化学，自由基交叉偶联在应用于饱和体系的偶联时更具发展潜力，这是由于其所采用的温和条件和与单电子化学相关的增强的化学选择性。

关键问题

然而，自由基交叉偶联主要存在以下问题：

1、自由基的快速外消旋化使其难以保持手性

自由基在由对映体纯前体产生时，会发生瞬时外消旋化，其速率在皮秒范围。这种快速的外消旋化使得自由基在大多数情况下难以保持手性，因此实现对映体控制的自由基交叉偶联变得非常困难。

2、自由基交叉偶联通常需要激活自由基前体

自由基交叉偶联反应通常需要通过氧化还原化学来激活自由基前体，这不仅增加了反应的复杂性，还可能导致反应条件的苛刻性。这种对氧化还原化学的依赖限制了自由基交叉偶联的实用性和普适性。

新思路

有鉴于此，美国斯克里普斯研究所Phil S. Baran等人首次展示了如何利用易于获得的富含对映体的磺酰肼和低负载量的廉价非手性Ni催化剂，在不需要外源氧化还原化学或手性配体的情况下，实现富含对映体的烷基片段和(杂)芳基卤化物之间的对映体特异性、立体保持的自由基交叉偶联。计算结果展示了一个独特的镍结合的含二氮烯过渡态的中间性，该过渡态具有由N₂损失驱动的C-C键形成。

技术方案：

1、开发了一种立体保持性的自由基交叉偶联反应

作者用对映体富集磺酰肼和廉价非手性镍催化剂，实现了立体保持的自由基交叉偶联，反应在温和条件下进行，无需外源氧化还原化学或手性配体。

2、探索了对映体特异性的普适性

作者优化了磺酰肼偶联反应条件，实现了多种杂芳烃和取代基的对映体特异性偶联，产率约50%。反应在合成手性哌啶和吡咯烷等复杂分子时表现出显著的简化能力和较高产率，展现出巨大潜力。

3、揭示了磺酰肼参与的自由基交叉偶联反应机理

研究通过DFT计算和实验揭示了磺酰肼参与的自由基交叉偶联反应机理：预催化剂与二氮烯缔合，释放N₂后生成低价镍配合物和自由基，自由基反弹至镍中心形成C-C键，实现立体保留。

技术优势：

1、首次实现了对映体特异性自由基交叉偶联

本工作突破了自由基外消旋化的限制，首次实现了在无需外源氧化还原化学或手性配体的情况下，利用对映体富集的磺酰肼和低负载量的廉价非手性镍催化剂，完成对映体特异性、立体保持的自由基交叉偶联。

2、开发了氧化还原中性自由基前体

本工作将磺酰肼被开发为一种用于自由基交叉偶联的氧化还原中性自由基前体，无需外部氧化还原添加剂或催化系统，避免了传统自由基前体（如烷基锌/镁）的自燃风险和苛刻的反应条件。

技术细节

反应发展

本文报道了一种立体保持性的自由基交叉偶联反应，使用对映体富集的磺酰肼作为自由基供体和廉价的非手性镍催化剂。反应以叔戊醇等醇类溶剂为介质，使用受阻叔胺碱（如五甲基哌啶）和缺电子双齿bpy型镍催化剂。通过大量实验优化，发现溶剂、碱和镍催化剂的选择是影响反应对映体选择性的关键因素。最终，反应在30-60℃下进行，使用1:1的原料比例，产率可达46-55%，对映体过量（e.s.）可达89-92%。该反应条件温和、操作简便，且无需外源氧化还原化学或手性配体，为自由基交叉偶联的立体控制提供了一种高效、经济的新方法。

图  特定自由基交叉偶联

反应范围

作者在优化磺酰肼偶联反应条件后，进一步探索了其对映体特异性的普适性。重点考察了3-芳基哌啶和吡咯烷等药物化学中常见的底物，发现吡啶、嘧啶、哒嗪等杂芳烃以及多种取代基（包括吸电子基团、给电子基团和卤素）均能良好耐受，且偶联反应具有良好的卤代选择性。此外，还合成了四氢呋喃、四氢吡喃和直链烷基等产物，尽管其对映体过量（e.s.）略低于氮杂环，但立体化学的部分保留仍展现出巨大潜力。反应产率约为50%，主要副产物为回收的芳基卤化物和烷烃/烯烃。目前，苄型系统和富电子芳基卤化物表现不佳，可能是由于外消旋化较快或氧化加成缓慢。未来研究将集中在提高产率上。此外，该反应在合成手性哌啶和吡咯烷等复杂分子时展现出显著的简化能力，与传统方法相比，步骤更少、产率更高。例如，手性哌啶的合成从六步简化为一步，产率从19%提高到35%。

图  反应发展和普遍性

图  立体保持自由基交叉偶联:简化合成、非对映控制和可扩展性

机理分析

通过DFT计算和实验探讨了磺酰肼参与的立体保持性自由基交叉偶联反应的机理。计算表明，反应由预催化剂（C1）与二氮烯（由磺酰肼与PMP碱形成）缔合引发，释放N₂后生成低价镍（Ⅰ）配合物和烷基自由基。随后，镍（Ⅰ）配合物与芳基碘化物发生氧化加成，形成镍（Ⅱ）配合物。关键步骤是自由基反弹至镍中心，形成新的C-C键，避免了自由基外消旋化，从而实现立体保留。实验中，使用自由基时钟实验和不同镍负载条件下的动力学研究，进一步支持了内球自由基回弹机制。结果表明，该机制通过快速的单分子自由基生成和回弹，避免了传统Ni(II)催化路径中的热力学挑战，实现了高效的立体保持性交叉偶联。

图  反应途径和相关的机理分析

展望

总之，本工作公开了一种简单的立体保持性自由基交叉偶联方法，使用易得的对映体富集磺酰肼作为自由基供体和廉价非手性Ni催化剂。该方法成功的关键在于：（1）去除了外源氧化还原循环，简化了催化和反应设置；（2）可能形成了束缚的二氮烯-Ni中间体，N₂的丧失推动了C-C键形成。这一成果为未来有机合成提供了新的方向和改进途径。

参考文献：

Sun, J., He, J., Massaro, L. et al. Stereoretentive radical cross-coupling. Nature (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09011-0