Nature Nanotechnology: 纳米药物的隐身与靶向，该如何平衡？

小奇

2025-05-15

近日，澳大利亚奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所（Olivia Newton-John Cancer Research Institute）的居易博士与墨尔本大学Stephen Kent教授在Nature Nanotechnology发表评论文章 “Balancing stealth and targeting to improve nanomedicine efficacy”，提出提升纳米药物疗效的新思路。研究团队指出，要想让纳米颗粒药物在血液中“悄无声息”地长时间循环，又能精准锁定病灶，必须在 “隐身”与“靶向”之间找到最佳平衡点。

纳米医学的最大挑战之一，是让纳米药物在体内“悄无声息”地长时间循环，同时又能像“精确制导导弹”一样，准确锁定并进入病变细胞。本评论深入探讨了这一看似矛盾却至关重要的课题，揭示了“隐身”（stealth）与“靶向”（targeting）之间那条极细却决定疗效的分界线。研究表明，只有当纳米颗粒巧妙地兼顾“躲”与“攻”，才能在临床上发挥最大治疗潜力。

在理想情形下，聚乙二醇（PEG）等“隐身材料”能阻挡巨噬细胞和补体系统的清除，让纳米颗粒在血流中保持较长半衰期；而表面修饰的抗体、肽或小分子配体，则充当“定位装置”，引导载药颗粒精准进入肿瘤或炎症部位。然而，现实中这两种功能常常互相制约：靶向配体增加了颗粒外表的复杂性，更容易吸附血浆蛋白形成生物分子冠层，引发免疫识别；而隐身涂层若过分致密，又会掩盖或阻碍配体与受体的结合，降低靶向效率。

正因为难以两全其美，许多在细胞和动物实验中表现亮眼的纳米药物，在人体试验却雷声大、雨点小——它们还未来得及抵达目标组织，就被肝脾吞噬或迅速排出体外。本评论通过整合既往实验发现与系统文献综述，总结出若干关键设计原则：调整配体密度与空间构象以减少免疫识别；采用更小尺寸的配体以降低蛋白冠层干扰；使用新型亲水聚合物（如两性离子材料）替代PEG，对抗日益普遍的antiPEG抗体；甚至“化敌为友”，有选择地利用蛋白冠作为内源性导航信号，为颗粒赋予“隐形靶向”功能。

作者进一步提出“个体化纳米医学”概念：由于不同患者的血浆蛋白组成与天然抗体谱差异显著，未来的纳米药物研发应借助快速外周血体外评估，在设计阶段就模拟患者特异性环境，筛选最佳配方。这一思路不仅适用于实体瘤，还可推广至基因编辑、mRNA 疫苗和自身免疫疾病等领域，为精准医疗奠定材料学基础。

总之，本文不仅为破解“隐身–靶向”悖论提供了清晰的理论框架，更绘制了下一代纳米药物的工程化蓝图。它提醒科研人员在追求高靶向性的同时，切勿忽视免疫学“隐身术”；也为制药工业与临床研究者指明了如何通过理性设计，提高疗效、减少不良反应，并最终将纳米医学的巨大潜力转化为真实的患者获益。

图1｜纳米药物中蛋白冠层与抗PEG抗体带来的挑战及潜在解决策略。
(a–b) 传统的PEG修饰及抗体表面功能化容易导致蛋白质大量吸附并形成蛋白冠层，从而被抗PEG抗体识别，加速免疫清除。
(c–d) 替代策略包括使用体积更小的靶向配体（如纳米抗体）、优化抗体密度和方向性，以及采用非PEG的隐身材料，以减少蛋白吸附并增强靶向效率。
(e) 总结了当前纳米药物设计中面临的主要问题及可行的解决方向。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41565-025-01926-z

【研究者简介：居易博士】

居易博士是奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所 (Olivia Newton-John Cancer Research Institute) 纳米医学与基因治疗实验室负责人，并兼任拉筹伯大学（La Trobe University） 癌症医学学院高级研究员。他先后获得两项澳大利亚国家级青年基金—ARC DECRA 与NHMRC Investigator Grant，并在墨尔本大学与RMIT大学担任名誉研究员。

2017年，居博士在墨尔本大学获博士学位，师从Frank Caruso 教授，专注研究“隐身型”纳米材料与免疫系统的相互作用。其团队致力于将纳米技术与 mRNA 疗法相结合，开发个体化癌症治疗方案。截至目前，他已发表70余篇SCI 论文，累计被引用逾5,000次，并获得超过360万澳元的研究经费。

居博士的研究以患者血样为基础，结合高通量分析方法，推动下一代精准治疗药物的开发，为癌症和其他难治性疾病提供新的解决思路。

更多信息：https://www.onjcri.org.au/about-us/dr-yi-david-ju/

【博士招生信息】

课题名称：利用纳米技术推动药物与基因递送研究
实验室：纳米医学与基因治疗实验室（NGT Lab）
所在机构：奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所 (Olivia Newton-John Cancer Research Institute) / 拉筹伯大学 (La Trobe University)

我们诚邀对纳米医学与mRNA技术感兴趣的学生申请攻读博士学位。研究方向聚焦于新型脂质纳米颗粒（LNP）设计，以提高mRNA疫苗与药物的靶向效率和治疗效果。课题将结合纳米材料合成、人类血液样本分析、蛋白质组学、动物模型等多学科技术，探索纳米颗粒设计、生物分子冠层组成与其在体内行为之间的关系。

实验室已建立世界一流的mRNA-LNP制备与表征平台，配备NanoAssemblr Spark、NanoAssemblr Ignite、Zetasizer UltraRed等先进设备，能够实现精准、高通量的LNP制备与分析。

学生将接受系统培训，掌握纳米科学、免疫学、肿瘤学相关知识，并获得国际领先的科研经验。我们提供全额奖学金支持，欢迎背景为生物医学、材料科学、化学工程、生物工程等专业的学生申请。

课题组近期代表性论文：
• ACS Nano 2024, 18, 27077
• ACS Nano 2024, 18, 29021
• ACS Nano 2024, 18, 33257
• Nat. Rev. Immunol. 2023, 23, 135
• ACS Nano 2022, 16, 11769
• ACS Nano 2020, 14, 15723

联系邮箱：david.ju@onjcri.org.au

招生网页：https://www.onjcri.org.au/join-our-team/study-opportunities/harnessing-nanotechnology-to-advance-drug-and-gene-delivery/

实验室官网：https://www.onjcri.org.au/our-research/nanomedicine-and-gene-therapeutics-laboratory/