剑桥大学，Nature！

米测MeLab

2025-05-23

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

研究背景

单碳同系物是结构相关、功能相同的有机分子，它们的链长相差一个亚甲基（–CH₂–）单位。在药剂、天然产物、农用化学品、香料和石油产品等众多分子类别中，同系物成员的物理化学特性存在细微差异，可能导致功能显著不同。因此，有效产生同系物是分子发现计划中的关键策略。

关键问题

然而，烯烃中单碳链延长主要存在以下问题：

1、烯烃的单碳同系化缺乏直接和广泛适用的方法

对于烯烃的单碳同系化，目前没有直接且广泛适用的方法。传统的扩链过程通常需要多步反应，例如碳-碳双键的氧化裂解、Levine-Wittig反应、酸介导的水解以及Wittig-亚甲基化等，这些步骤繁琐且合成效率低。

2、现有的合成步骤与复杂结构和敏感官能团不相容

现有的多步合成过程不仅繁琐，还经常与氧化敏感的官能团不相容，导致在复杂结构的分子中难以应用。这限制了其在药物化学等需要复杂结构的领域的广泛应用。

新思路

有鉴于此，剑桥大学Matthew J Gaunt等人报道了一种催化的单碳同系化过程，它对简单和复杂分子中的许多种类的烯烃是有效的。通过利用新型多面烯丙基砜试剂的固有反应性，一种流线型的一锅法，包括交叉易位和断裂/逆烯级联，在烯烃链上正式插入一个亚甲基单元。在将该方法应用于几种结构和功能复杂的分子中，作者证明了这种实际转化是如何产生以前未研究过的环孢菌素-A同系物的。这些同系物显示出调节的药理学和生物学特性，并可作为亲环素抑制剂提供有前景的先导物，这是一种在许多疾病领域具有巨大潜力的靶标。

技术方案：

1、开发了单碳烯烃同系物策略

本研究设计了基于烯丙基砜框架的1CTR试剂，通过一锅法实现烯烃交叉易位，形成1,2-二取代的烯丙基砜。末端烯烃经乙烯损失实现单碳结合，再经两阶段同源过程，将烯烃迁移到链延长的末端产物。

2、通过一锅法实现了烯烃的单碳同系化

作者设计了基于烯丙基砜框架的1CTR试剂，通过一锅法实现烯烃的单碳同系化。该方法具有广泛的官能团兼容性，为合成抗病毒药物的扩环或同源变体提供了高效途径。

3、验证了单碳同系化策略的高效性

研究证实了单碳同系化策略可以高效合成他克莫司，简化步骤，产率53%，并成功应用于多种烯烃及大环化合物的合成，拓展了合成应用范围。

4、研究了单碳同源反应在环孢菌素A中的应用

研究表明单碳同系化策略可延长环孢菌素A侧链，合成多种类似物，发现其免疫抑制能力及钙调神经磷酸酶抑制活性显著变化，为新型亲环素抑制剂设计提供新策略。

技术优势：

1、报道了对简单和复杂分子中的多种烯烃有效的催化的单碳同系化过程

作者利用新型多面烯丙基砜试剂的固有反应性，实现了流线型的一锅法，包括交叉易位和断裂/逆烯级联，从而在烯烃链上正式插入一个亚甲基单元。这种方法避免了传统多步合成的繁琐过程，提高了合成效率。

2、设计了基于烯丙基砜框架的多功能单碳转移试剂

本工作设计了多功能单碳转移试剂，通过烯烃交叉易位反应形成1,2-二取代的烯丙基砜。末端烯烃经乙烯损失实现单碳结合，再通过氧保护基团断裂和甲醛消除，将烯烃迁移到链延长的末端产物。

技术细节

单碳烯烃同系物策略

研究的核心是设计了基于烯丙基砜框架的多功能单碳转移试剂（1CTR）。通过一锅法转化，1CTR的碳-碳双键可通过烯烃交叉易位反应偶联到底物烯烃，形成1,2-二取代的烯丙基砜（潜在同系物）。在末端烯烃情况下，乙烯的内在损失导致单个碳原子净结合。为避免不可控的烯烃延伸，采用两阶段同源过程：复分解反应完成后，通过氧保护基团的原位断裂和甲醛的消除引发第二阶段，生成的烯丙基亚磺酸自发回复反应，将烯烃迁移到链延长的末端烯烃产物。

图  单碳烯烃同系物策略的演变

 单碳烯烃同系化工艺

本研究设计了一种基于烯丙基砜框架的多功能单碳转移试剂（1CTR），通过一锅法实现烯烃的单碳同系化。选择叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）作为保护基团，可在弱酸性条件下裂解，促进逆烯反应。实验中，使用Hoveyda-Grubbs第二代催化剂和4当量的1CTR-1a，实现了潜在同系物的定量合成。对于酸敏感基团，采用更温和的逆向烯方案。该方法对多种结构和功能基团具有广泛的兼容性，包括极性官能团和天然产物。例如，成功完成了萜烯香紫苏醇、毛喉素、烯丙基雌三醇等天然产物的同系物化。此外，该方法还成功应用于复杂药物分子的合成，如将抗病毒药物Grazoprevir的ACCA单元转化为烯丙基环丙烷类似物，产率43%。这一策略为快速合成抗病毒候选物的扩环或同源变体提供了一种高效方法。

图  单碳烯烃同系化工艺的开发

结构复杂分子的单碳烯烃同系物

本研究进一步验证了单碳同系化策略的高效性，通过将其应用于复杂药物他克莫司（FK506）的合成，将原本需要7步的合成过程简化为一步，实现了53%的产率。此外，该方法还成功应用于二取代烯烃的同系化，通过引入偕甲基取代基，实现了1,1-二取代烯烃（如鱼藤酮）的高效转化，产率达73%。该策略还扩展到内烯烃的同系化，生成了有价值的新型类似物，适用于天然产物、香料和农用化学品。通过使用不同取代基的1CTR试剂，实现了末端烯烃的两碳链延伸，并在大环烯烃的环扩张中展示了其合成潜力，成功将17元大环Ambrettolide扩展为19元大环，产率优异。这些结果表明，该单碳同系化方法具有广泛的合成应用前景，能够显著简化复杂分子的合成路径，并为天然产物和药物分子的结构优化提供新的途径。

图  结构复杂分子的单碳烯烃同系物

图  双取代烯烃的同系化

环孢素A的同系物及其相应同系物的生物学评价

本研究将单碳同系化策略应用于环孢菌素A（一种重要的免疫抑制剂）的合成，通过延长其烯烃侧链，成功合成了单碳和双碳同系物（21和22），并保留了E-烯烃的选择性。这些同系物在高浓度下表现出与环孢菌素A相当的免疫抑制能力，但在低浓度下，单碳同系物21的免疫抑制能力显著降低。进一步的体外实验表明，单碳同系物21的钙调神经磷酸酶抑制活性降低了3.5倍，而双碳同系物22保持了与环孢菌素A相当的活性。此外，通过引入不同取代基（如CD₃和F），合成了多种环孢菌素A类似物，这些类似物在钙调神经磷酸酶抑制活性上表现出显著差异。特别是，氟化类似物24的磷酸酶活性显著降低。这些结果表明，即使是细微的结构修饰，如链长、烯烃位置和单原子取代，也能显著影响环孢菌素A的生物活性。这些发现为设计新的环孢菌素衍生亲环素抑制剂提供了新的策略，尤其是在非免疫抑制应用方面。

图  环孢素A的同系物及其相应同系物的生物学评价

图  新型环孢素A类似物的合成及其生物学评价

展望

由于缺乏温和、实用且选择性的合成方法，复杂分子中单碳同系物引起的细微结构修饰很少被探索，导致有价值的结构-活性关系和生物学进展常被忽视。本文介绍的烯烃同系物策略提供了一种简化且通用的方法，用于获得未开发的烯烃同系物，包括环孢菌素A的衍生物，可系统地编程烯烃侧链的功能性质和长度。该方法有望扩展到其他钙调神经磷酸酶抑制剂，如FK506，并成为构建结构定制复杂分子的合成工具包的有价值扩展，在学术和工业机构中具有广泛用途。

参考文献：

Grocott, M.C., Gaunt, M.J. One-carbon homologation of alkenes. Nature (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09159-9