Biomaterials：响应肿瘤微环境的nano-PROTAC可降解BRD4以增强癌症光免疫治疗

柚子

2025-05-26

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术因其在靶向蛋白降解方面的优势而备受研究者的关注，其在恶性肿瘤治疗领域中具有巨大的潜力。然而，PROTAC技术的固有缺陷仍会严重阻碍其临床应用。将纳米技术与PROTAC分子相结合以构建能够用于联合治疗的nano-PROTACs为解决PROTAC技术的局限性提供了一个新的方案。在多种癌症治疗方法中，具有良好的有效性和非侵入性的光学治疗被认为是与特异性PROTACs相结合的最佳选择。有鉴于此，新加坡国立大学陈小元院士、邹建华博士和山西医科大学张承武教授制备了一种由吲哚菁绿功能化聚乙二醇（PEG-ICG）光学治疗制剂和BRD4降解药物（ARV-825）组成的nano-PROTAC制剂（ARV@PEG-ICG），并将其用于癌症光-免疫治疗。

本文要点：

（1）被酸性肿瘤微环境（TME）激活后，ARV@PEG-ICG纳米颗粒（NPs）会迅速分解，以实现ARV的递送。在激光照射下，PEG-ICG可产生大量ROS，下调Bcl-xL的表达，并诱导PARP的裂解，以刺激细胞凋亡。研究发现，BRD4（一种转录辅助因子）的降解能够抑制一氧化氮合酶（iNOS）的产生，从而可以提高光学治疗的效果。

（2）在4T1乳腺肿瘤模型中，死亡的4T1细胞能够释放肿瘤相关抗原（TAAs）以作为免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂，促进DC成熟和T细胞活化，增强全身免疫应答。实验结果表明，被激活的长期免疫反应能够有效抑制远端肿瘤的生长。综上所述，该研究通过将典型的PROTAC与功能纳米材料相结合构建了一种高性能nano-PROTAC，其能够实现PROTAC递送介导的癌症治疗。

Zheng Li. et al. Tumor microenvironment responsive nano-PROTAC for BRD4 degradation enhanced cancer photo-immunotherapy. Biomaterials. 2025

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225003060