南开大学，Nature Chemistry！

米测MeLab

2025-06-16

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

研究背景

胺是一类重要的化合物，在医药、农药、材料和催化剂中起着重要作用，胺的定点修饰一直是有机合成领域的研究热点。

关键问题

然而，胺类化合物的应用主要存在以下问题：

1、胺类化合物的合成存在极大的挑战

目前，中等大小和大环胺合成面临挑战，常规方法因熵损失和环应变受阻，扩环策略虽有潜力，但惰性C-N或C-C键难以裂解，且中等环胺价格高昂，12-、14-、15-元环胺仅能定制合成。

2、目前的扩环手段存在烯胺捕获效率低、反应选择性差的问题

在硼烷与胺的反应中，烯胺生成量少且难以捕获，导致与炔反应效率低，扩环困难。同时，反应体系存在多种竞争路径，产物复杂，难以获得高纯度目标产物，降低了反应实用性和效率。

新思路

有鉴于此，南开大学王晓晨等人报道了一种硼烷催化的方法，它能将炔选择性插入胺的烷基C-C键中，实现环胺的扩环和无环胺的扩链。该方法首先裂解胺中的C-H键，然后在与炔反应时转变为C-C键官能化。该方法对缺乏活化或离去基团的胺是有效的，并且适用于后-通过C-C键修饰实现药物的分阶段官能化。此外，通过将该反应与水解和氢化步骤偶联，实现了连续的炔插入，使得胺的模块化和迭代烷基生长成为可能。

技术方案：

1、验证了通过硼烷催化可实现环胺的高效扩环反应

作者以N-苄基哌啶和2-丁炔二酸二甲酯为底物，通过硼烷催化实现了环胺的高效扩环反应。反应条件温和，底物普适性强。

2、进一步探索了无环胺的扩环反应

作者发现无环胺在B（C₆F₅）₃催化下可与炔烃反应，生成单一区域和立体异构体。反应对多种官能团耐受性良好，但反应性低于环胺。

3、展示了该反应在合成和药物后期功能化中的强大潜力

作者证实了该反应可放大至克级规模，产物可通过多步操作实现环扩大和功能化，最终合成内酰胺等重要结构。

技术优势：

1、开发了亲电子炔扩环方法

本文开发了一种使用亲电子炔的扩环方法，无需离去基团，能够与普通叔胺反应，生成7-15元环胺，并提供以前无法通过其他方法获得的化学空间。该方法突破了传统扩环方法的限制，拓展了环胺合成的化学空间。

2、展示了硼烷催化C-C键官能化的普适性与模块化

作者报道了一种硼烷催化的方法，能够将炔选择性插入胺的烷基C-C键中，实现环胺的扩环和无环胺的扩链。该方法具有高度的普适性和模块化，能够应用于多种胺类化合物，包括药物或药物衍生物的后期修饰。

技术细节

环胺扩环验证

本研究通过N-苄基哌啶（1a）与2-丁炔二酸二甲酯（2a）的反应验证了环胺扩环假设。在10 mol%的B（2,4,6-F₃C₆H₂）₃和5 mol%三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯（TMSOTf）存在下，1,4-二氧六环中140℃反应12小时，以82%产率获得八元环胺3a。反应中2a作为牺牲试剂，捕获氢化物和质子促进催化转化。研究进一步探索了环胺底物范围，包括不同烷基取代的哌啶、环上有取代基的哌啶、环己烷和苯稠合哌啶、含杂原子的哌啶、吡咯烷等，以及不同环尺寸的环胺（7-13元环），均表现出良好的反应性和区域选择性。此外，还考察了炔的范围，发现一系列不对称炔、末端炔（需至少一个吸电子取代基）均能顺利反应生成扩环产物的单一区域异构体。

图  中等大小的环胺和大环胺合成方法的发展

无环胺扩环反应

作者进一步探索了无环胺的扩环反应。N,N-二苄基苯乙胺（7a）与2-丁炔二酸二甲酯（2a）在B（C₆F₅）₃催化下反应，以61%的产率得到单一区域和立体异构体8a。反应对给电子基团（如甲氧基）和吸电子基团（如三氟甲基）均表现出良好的耐受性，且芳基、烷基等取代基也兼容。然而，无环胺的反应性低于环胺，且仅对强吸电子基团（如三氟甲磺酰基）的炔烃有反应性。研究发现，环胺扩环产物主要通过可能形成的环丁烯中间体的对旋开环产生，这不符合Woodward-Hoffmann规则。通过监测反应，观察到对旋开环产物9作为动力学产物，随后转化为热力学产物8a。DFT计算表明，异构化过程由N-苄基的氢化物转移引发，生成两性离子中间体，随后通过TS4转移生成产物8a。γ-位的强吸电子基团对活化烯烃和促进初始氢化物转移至关重要。

图  无环胺的扩链

合成应用

本研究展示了该反应在合成和药物后期功能化中的强大潜力。首先，反应可放大至克级规模，如1f与末端炔2n的反应，产率64%。产物6n可通过酯水解和氢化脱羧转化为饱和八元N-杂环10，实现两个亚甲基（CH₂）的净插入。重复该操作可进一步扩大环的尺寸，如从10到11再到12。此外，10经KMnO₄氧化可得内酰胺13，产率75%，内酰胺在药物和生物活性分子中普遍存在。在药物后期功能化方面，11种含胺的药物或药物衍生物（包括帕罗西汀、氯哌斯汀、利培酮等）均成功与2a反应，生成14a-14k，即使分子中含有嘧啶-4-酮或吡啶环等配位基团。特别地，帕罗西汀的哌啶环上可通过多步操作插入两个亚甲基。与大多数依赖高活性官能团或C-H键官能化的后期修饰技术不同，本研究实现了C（sp³）-C（sp³）键的后期官能化，为药物合成和修饰提供了新的策略。

图  合成应用

展望

总之，本文提出了一种无过渡金属催化的方法，通过从C - H到C - C的官能团转换，将炔烃插入到未官能团化的胺中。该方法具有广泛的适用性，可以兼容各种环状和非环状胺以及炔烃。它有利于合成以前无法获得的中等大小和大环胺。这种方法在后期功能化中的应用为新型药物候选物提供了一条途径。

参考文献：

Zhou, XY., Liu, L., Lyu, H. et al. Modular alkyl growth in amines via the selective insertion of alkynes into C–C bonds. Nat. Chem. (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01849-1