华南理工大学/香港中文大学Nature Chemistry：仿生材料！
小奇
细胞外基质（ECM）的组装是一个复杂的多步过程，涉及液-液相分离（LLPS）和后续的相转变。例如，弹性蛋白的关键组分——原弹性蛋白，通过其疏水域和交联域的交替排列，在 LLPS 驱动下形成共凝聚体，并最终通过共价交联成熟为具有弹性的纤维网络。这种高度有序的 ECM 蛋白结构为细胞提供了刚性锚定位点和动态的软基质，共同指导细胞的多种行为，包括铺展、增殖和力学感知。然而，目前的合成聚合物基质难以完全模拟 ECM 的这种时空可控的组装过程和生物物理特性。
成果简介
受原弹性蛋白结构启发，华南理工大学边黎明、赵鹏超和香港中文大学王一等研究团队开发了一种极简模型，通过交替的疏水基团和共价交联域，实现了类似 ECM 的相分离驱动组装过程。该模型不仅能够模拟 ECM 的滴液形成、融合和成熟过程，还能通过共价键触发的相转变稳定相分离结构，形成异质性水凝胶，进而模拟弹性蛋白纤维化过程。这种仿生异质性基质能够有效促进粘附干细胞的铺展和力学感知。
图|受原弹性蛋白启发的自共凝聚设计：沿多肽链交替修饰疏水基团和可交联基团
疏水相互作用诱导共凝聚体形成
研究团队通过将疏水的萘基（Nap）与亲水的明胶结合，成功诱导了 LLPS 过程，形成了稳定的共凝聚体。实验表明，该共凝聚体在较宽的离子强度和生理条件下均能保持稳定，且主要由疏水相互作用驱动。与传统共凝聚体相比，这种基于疏水力的共凝聚体对 pH 和离子强度变化不敏感，具有更广泛的生物医学应用潜力。
图|疏水相互作用诱导稳定共凝聚体的形成
疏水基团价态增强相分离
通过改变疏水基团的价态（即数量），研究团队发现，随着价态的增加，共凝聚体的相分离倾向增强，形成的共凝聚体更加紧密和稳定。高价态的共凝聚体在更广泛的 pH 和环境条件下表现出更高的稳定性，并且其内部结构更加致密，水含量较低。
图|增加疏水基团的价态促进明胶基共凝聚体的形成和稳定性
分子动力学模拟揭示共凝聚体组装细节
通过粗粒化分子动力学模拟，研究团队详细分析了疏水基团价态对共凝聚体组装的影响。模拟结果显示，随着疏水基团价态的增加，明胶链的聚集更加紧密，形成了更有序的结构。此外，自由的疏水基团促进了更大簇的形成，进一步增强了共凝聚体的稳定性和致密性。
图|增强疏水相互作用促进相分离
更强的疏水相互作用促进相分离
除了价态，疏水基团的相互作用强度也对相分离过程至关重要。研究团队通过将明胶与不同疏水性基团（如羧基苯基和苯基）结合，发现疏水相互作用强度的增加能够显著增强相分离倾向，形成更稳定的共凝聚体。
共凝聚体-水凝胶转变稳定相分离结构
受 ECM 中弹性蛋白成熟过程的启发，研究团队开发了一种光引发的共价交联方法，实现了共凝聚体到水凝胶的转变。这种转变不仅稳定了相分离结构，还赋予了水凝胶异质性特征，模拟了 ECM 的刚性区域和软区域。
图|后 LLPS 共价交联实现按需共凝聚体-水凝胶转变以稳定相分离结构
仿生基质调控干细胞行为
实验结果表明，这种基于共凝聚体的异质性水凝胶能够有效促进干细胞的铺展和力学感知。与传统的均匀水凝胶相比，该仿生基质能够显著增强干细胞的力学感知相关基因表达，并促进 YAP（一种关键的力学感知转录因子）的核转位。
图|共凝聚体介导的仿生基质制备用于调控干细胞行为
小结
该研究通过开发一种受原弹性蛋白启发的极简模型，成功模拟了 ECM 的相分离驱动组装过程，并构建了具有异质性特征的仿生基质。这种新型基质不仅能够精确调控相分离过程，还能有效促进干细胞的力学感知，为生物材料的设计和再生医学的应用提供了新的思路和工具。
参考文献：
Xie, X., Li, T., Ma, L. et al. A designer minimalistic model parallels the phase-separation-mediated assembly and biophysical cues of extracellular matrix. Nat. Chem. (2025).
https://doi.org/10.1038/s41557-025-01837-5
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