芝加哥大学董广彬，刚发Science，再发Nature！

米测MeLab

2025-06-26

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

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研究背景

芳香环（arenes）是一类含有两个或两个以上相邻取代基的小分子药物，能够快速引入不同邻位取代基的方法将极大地促进生物活性化合物类似物的合成。

关键问题

然而，芳香环的合成主要存在以下问题：

1、传统合成方法缺乏改变现有取代基的模块性或灵活性

传统上，含有相邻不同取代基的芳烃的制备依赖于使用具有一个现有官能团的底物来逐步在邻位引入第二个官能团。这种方法缺乏改变现有取代基的模块性或灵活性，不便于构建类似物文库。

2、钯/顺丁烯二酸协同催化（Catellani型反应）限制了芳烃结构的多样性

钯/顺丁烯二酸协同催化虽能实现芳烃的ipso和邻位官能化，但引入官能团种类有限，这极大限制了芳烃结构多样性，不利于合成复杂结构和多种官能团的芳烃，影响药物发现等领域对特定芳烃化合物的合成需求。

新思路

有鉴于此，芝加哥大学董广彬、匹兹堡大学刘鹏、默克公司Yue Fu等人报道了一种镍催化的邻位二硼化反应方法，该方法可以使用易得的芳基三氟甲磺酸酯或氯化物作为底物，以区域和位点选择性的方式直接安装两个化学分化的硼基。该反应在简单温和的条件下进行，并且具有可扩展性。它还表现出广泛的底物范围和优异的官能团耐受性。考虑到每个硼基可以独立转化为不同的官能团，该方法提供了一种模块化、区域选择性和发散性的方法来访问不同的邻位双官能化的芳烃，显示了构建类似物库的潜力。结合实验和理论计算，研究揭示了一个不寻常的反应途径，涉及形成去芳构化的偕二硼物种和1，2-硼迁移。该反应的位置和区域选择性被认为是由硼基与镍催化剂的空间相互作用控制的。在这项研究中获得的机理见解可能对开发其他硼介导的官能化反应具有广泛的影响。

技术方案：

1、发现并优化了邻位、异位二硼化反应

作者用Ni催化芳基三氟甲磺酸酯实现二硼基化，优化后收率达97%。发现Ni络合物、膦配体、碱都重要，DABCO是高效碱，单齿膦配体产率高。

2、探索了芳基三氟甲磺酸酯的1，2 - 二硼基化范围

研究优化了芳基三氟甲磺酸酯和芳基氯的1,2-二硼基化反应条件，发现不同取代模式底物反应性良好，，适用于单环、稠环及复杂生物相关分子。

3、展示了合成方法的实用性

研究用空气稳定催化剂实现无手套箱操作，完成克级合成。该方法还可发散、模块化合成2 - 芳基丙酸类似物，提高生物活性化合物合成效率。

4、解析了Ni催化二硼化反应机制

研究表明Ni催化二硼化反应在黑暗中收率高，不涉及自由基。其经氧化加成等过程，区域选择性由中间体稳定性控制。

技术优势：

1、揭示了一种前所未有的区域选择性差异二硼基化反应

作者通过镍催化的芳基三氟甲磺酸酯或氯化物的区域选择性差异二硼基化反应，揭示了一种前所未有的反应途径，涉及形成去芳构化的偕二硼物种和1，2-硼迁移，这种独特的机理为芳烃官能化提供了新的思路。

2、开发了一种模块化、区域选择性和发散性的合成方法

本文报道的镍催化的邻位二硼化反应方法，使用易得的芳基三氟甲磺酸酯或氯化物作为底物，以区域和位点选择性的方式直接安装两个化学分化的硼基。每个硼基可以独立转化为不同的官能团，为模块化、区域选择性和发散性地合成不同的邻位双官能化芳烃提供了可能，展现出构建类似物库的潜力。

技术细节

反应发现和优化

研究团队最初以Bpin-Bdan为试剂，尝试用Pd/NBE催化实现邻位、异位二硼化反应，但未成功。转而使用Ni催化剂与芳基三氟甲磺酸酯底物，意外发现Bpin在ipso位置，Bdan在邻位的二硼基化产物。优化后，以Ni（cod）₂/PPhCy₂为催化剂，DABCO为碱，环己烷为溶剂，得到97%收率的产物。实验表明Ni络合物、膦配体、碱都重要，DABCO是高效碱，单齿膦配体产率高，PPhCy₂最佳，降低Ni催化剂负载量至5摩尔%仍具高产率和选择性。芳基卤化物不能直接代替芳基三氟甲磺酸酯，但加入金属三氟甲磺酸盐或TIPS - OTf等添加剂，芳基氯和溴也能得到目标产物。

图  邻位双官能化芳烃的构建

图  反应发现和条件优化

底物范围

优化反应条件后，作者进一步探索了芳基三氟甲磺酸酯的1，2 - 二硼基化范围。不同取代模式的底物反应性良好，空间位阻小的底物产率较高。间位甲基取代底物高C6选择性，而间位吸电子基团底物主要产物Bdan基团在C2位。反应条件温和，可耐受多种官能团，如氟基、三氟甲基等，且适用于单环和稠环芳基三氟甲磺酸酯。该方法可用于复杂生物相关分子后期功能化。此外，采用优化条件考察了芳基氯底物范围，包括简单芳基氯、杂芳烃等，具有高反应性官能团的芳基氯也适用，络合芳基氯化物同样适用于Ni催化的差异1，2-二硼基化。

图  芳基三氟甲磺酸酯邻位二硼基化反应的底物范围

综合效用探索

为了提高实用性，作者用空气稳定的Ni（cod）DQ催化剂代替了空气敏感的Ni（cod）₂催化剂，实现了无手套箱操作。1-金刚烷基取代底物可实现克级合成。实验表明Bpin和Bdan部分可单独转化为不同官能团，如Bpin可转化为炔基、芳基等，Bdan可进行Suzuki偶联、氧化等反应，从二硼基化中间体产生多种邻位双官能化类似物。该方法还可应用于2 - 芳基丙酸类似物的发散和模块化制备，这类化合物是重要的生物活性化合物，现有方法制备类似物步骤多且C2-取代基难以灵活改变，而该方法可由市售芳基氯一步合成中间体，再进行后二官能化发散合成多种类似物。

图  芳基氯邻位二硼基化反应的底物范围

机制研究

Ni催化的二硼化反应具有独特区域选择性，不受光照影响，黑暗条件下收率较高，且未检测到自由基中间体。Ni（cod）₂与芳基三氟甲磺酸酯底物氧化加成反应在室温下发生，得到的芳基-Ni（II）配合物可能是催化循环中间体。动力学同位素效应实验表明转换限制步骤中不涉及C-H裂解。三氟甲磺酸乙烯酯或氯底物反应得到同配子二硼化产物。通过密度泛函理论计算，揭示反应经SNAr型氧化加成，最有利途径是单膦配位（芳基）Ni（II）（OTf）配合物和Bpin - Bdan之间的σ-键复分解，随后发生迁移插入等过程，键置换和脱芳族迁移插入受空间效应控制，Bdan介导的1，2-位移是催化循环关键步骤，选择性受脱芳构化中间体稳定性控制。

图  合成应用

展望

总之，本研究开发了芳基三氟甲磺酸酯和氯化物的镍催化差异二硼基化反应，条件温和且化学选择性好。两个硼原子可模块化转化为不同官能团，适用于高级生物活性化合物的后期功能化。发现的罕见机制和不寻常活化模式为金属硼物种反应性提供新见解，团队正努力通过捕获脱芳构化中间体来开发脱芳构硼基化。

参考文献：

Huo, J., Fu, Y., Tang, M.J. et al. Modular arene functionalization by differential 1,2-diborylation. Nature (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09284-5