Mark D. Levin联合创新制药公司，发完Nature，再发Nature Chemistry！

米测MeLab

2025-06-27

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

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研究背景

含胺官能团（-NH₂）在药物化学中极为重要，其结构多样性和药理活性可通过氮原子的键合环境调整，如伯胺、酰胺和磺酰胺的反应性和性质差异显著。

关键问题

然而，含胺官能团的制备主要存在以下问题：

1、含氮官能团之间的相互转化十分困难

伯胺、酰胺和磺酰胺等含氮官能团的反应性和性质差异大，相互转化通常需要定制合成以适应各自独特反应性，难以实现直接转化。

2、利用伯胺直接合成磺酰胺存在挑战

伯胺的C-N键动力学惰性，且对氧化诱导分解敏感，直接活化困难。传统方法需预官能化，但存在自由基初期还原和自由基捕获剂选择有限等问题。

新思路

有鉴于此，芝加哥大学Mark D. Levin、强生创新药Christopher B. Kelly和约翰逊创新医学Christopher A. Reiher等人报道了SO₂插入到伯胺的C-N键中，实现了无需预活化直接合成伯磺酰胺，并有效地反转了氮的性质(酸性、氢键等)。这种转化的关键是实现了一种端基酰胺作为双功能试剂，既可以切断初始的C-N键，又可以在SO₂掺入后向产物中提供一个氮原子。该过程容许广泛的官能度，并且可以以自动化的方式运行，从而使胺库成为高度理想的磺胺类药物的可行前体。机理研究支持异二氮烯自由基链机理，生成中间体亚磺酸盐，与端基酰胺反应生成S-N键。该方案被用于进行高通量的文库多样化活动，被应用于合成和批准的活性药物成分的修改，并被用于实现CO到SO₂的电子等排置换方法。

技术方案：

1、开发一种用于伯胺C-N键的转化的高效SO₂插入反应

作者发现，直接使用SO₂反应效率低，加入三乙胺或使用DABSO等缓释SO₂替代物可显著提高产率。探索了最佳条件并证实了该方法的普适性。

2、验证了利用胺筛选文库生成磺胺类药物的可行性

作者通过高通量技术验证了利用胺库生成磺胺类药物的可行性。脂肪族和芳基胺反应良好，杂芳基胺大多不兼容。复杂分子后期官能化成功，展示了该方法在药物化学中的应用潜力。

3、测试了SO₂插入方案在药物设计中的应用边界

作者通过SO₂插入成功合成磺酰胺产物，并利用对接模拟验证其与靶标的结合效果。还实现了酰胺到磺酰胺的生物电子等排替换，成功合成FDA批准的药物帕唑帕尼，展示了该方法在药物设计中的高效性和实用性。

4、揭示了SO₂插入反应的自由基链机制

作者通过实验和计算揭示了SO₂插入反应的自由基链机制：伯胺形成异二氮烯中间体，烷基自由基被SO₂捕获后发生HAT生成亚磺酸，最终与异头酰胺反应。计算表明HAT势垒低，反应选择性由其决定。

技术优势：

1、开发了无需预活化的直接合成伯磺酰胺的新方法

本文实现了在伯胺的C-N键之间直接插入SO₂，无需预活化，解决了传统方法中伯胺C-N键惰性及预官能化复杂性的问题，高效转化伯胺为伯磺酰胺。

2、实现了端基酰胺的双功能应用

作者将端基酰胺作为双功能试剂，既能切断伯胺的C-N键，又能在SO₂插入后提供氮原子，实现了脱氨基、磺酰化和再氨基化的“一锅法”操作，显著扩展了该试剂类别的反应能力。

技术细节

反应发现和优化

本文旨在开发一种高效的SO₂插入反应，用于伯胺C-N键的转化。实验发现，直接使用SO₂在四氢呋喃中的溶液会导致低转化率，原因是胺与SO₂形成电荷转移络合物，抑制了反应。通过使用三乙胺（Et₃N）作为碱，显著提高了产率并主要得到目标产物。此外，使用缓释SO₂替代物如DABSO可提高转化率，且2当量DABSO效果最佳。其他SO₂替代物如TIMSO效率较低，而焦亚硫酸盐则不产生磺酰胺。使用其他亲电胺化试剂与异头酰胺组合时，仅得到低收率的脱氨基产物，未检测到磺酰胺。最终，通过脱苯甲酰化和N-O裂解步骤，可高效实现SO₂插入过程，整个反应序列可在一锅法中完成，仅需一次纯化。

图  概述

底物范围研究

研究在确定SO₂插入条件后，探索了该方法的普适性。α-伯和α-仲脂肪胺均适用，可生成多种结构不同的磺酰胺，包括医学相关的氧代双环己烷（3f）、双环戊烷（3l）和非天然氨基酸。反应条件与N-氨基甲酸酯、碱性氮杂环等官能团兼容，且保持立体化学完整性。此外，该方法成功应用于生物相关胺（如金刚乙胺、利拉明、伯氨喹）和芳香胺的修饰，包括多种二取代和杂芳族苯胺，产率50%至79%。

高通量文库评价

作者通过高通量技术验证了利用胺筛选文库生成磺胺类药物的可行性。实验选择多样化的胺底物以覆盖药学相关结构空间，优先考虑杂环、氢键供体和受体等重要基元。在自动化反应和后处理过程中，84次DABSO分配和700多次液体转移均实现自动化。结果显示，脂肪族和芳基胺的SO₂插入成功率较高，而杂芳基胺因低亲核性大多不兼容，但强供电子基可改善效果。空间拥挤的HTE-37和碱性胺HTE-52表现出良好耐受性。苄基底物因SO₂捕获可逆性未发生插入，而是发生脱氨、消除和二聚化。此外，该方法还成功应用于复杂、富含官能团的分子后期官能化，如HTE-21和HTE-52，进一步证明了其在药物化学中的应用潜力。

图  自动化SO₂插入以实现快速库转换

综合效用

作者测试了SO₂插入方案在药物设计中的应用边界，以III类受体酪氨酸激酶抑制剂为例。通过SO₂插入成功合成了磺酰胺产物3aa，并利用对接模拟评估了其与靶标（PDGFR）的结合姿势，发现与原化合物Crenolanib几乎完全重叠。此外，研究还实现了酰胺到磺酰胺的生物电子等排替换，通过PIFA介导的霍夫曼反应将酰胺转化为胺，再进行SO₂插入，以53%的总产率合成了磺酰胺3a。这种方法还被应用于合成FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼（3ab），总产率为46%。这些结果展示了该方法在药物设计和合成中的高效性和实用性。

图  综合效用      

机理研究

为了阐明SO₂插入反应的机理，作者进行了一系列实验。DABSO负载量的变化导致产物4a和4a′的产率相应改变，而原脱氨基副产物5a的比率增加，表明存在竞争机制。自由基时钟实验仅得到环化产物，且在TEMPO存在下反应性显著抑制，支持自由基机制。环己基亚磺酸三乙基铵与异头酰胺反应生成磺酰胺，支持亚磺酸酯中间体的存在。同位素标记实验确认产物氮原子来自异头酰胺。此外，N-亚磺酰基三苯甲基胺捕集实验进一步支持亚磺酸酯的中间体性。这些结果揭示了SO₂插入反应的自由基链机制和亚磺酸酯中间体的关键作用。

图  机理研究

理论计算

基于实验和计算研究，提出了SO₂插入反应的合理机理：伯胺与端基酰胺快速形成异二氮烯中间体I，随后生成烷基自由基A和二氮烯基B。A被SO₂捕获形成磺酰基C，与I发生氢原子转移（HAT）生成亚磺酸D，后者去质子化后与异头酰胺反应生成最终产物。计算研究显示，磺酰基自由基与异二氮烯之间的HAT势垒较低（6.6 kcal/mol），远低于C-中心自由基与SO₂反应的势垒（9.8 kcal/mol），表明反应选择性主要由HAT势垒差异决定。此外，亚磺酰基自由基与异二氮烯的N-H键的双氧原子相互作用在稳定过渡态中起关键作用。

图  机理和DFT计算

展望

总之，本研究在端基酰胺试剂和SO₂协同作用下，开发了一种SO₂在伯胺C-N键上的形式插入反应。端基酰胺既能裂解C-N键，又能作为亲电胺化剂形成S-N键，实现磺酰胺的无缝组装。该方法可单步或平行修饰胺为磺酰胺，拓展化学空间，且实验和计算支持磺酰基自由基中间体的形成，具有广泛的应用潜力。

参考文献：

Kim, M., Obertone, C.E., Kelly, C.B. et al. Accessing sulfonamides via formal SO₂ insertion into C–N bonds. Nat. Chem. (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01848-2