北京理工大学，Nature Nanotechnology！

小奇

2025-07-14

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

研究背景

肿瘤微环境(TME )以其高水平的过氧化氢和缺氧，保护肿瘤细胞免受放疗、化疗、光动力疗法和声动力疗法(SDT)等治疗。同时，TME也为化学动力学治疗(CDT)和催化治疗提供了有利的环境。化学动力学疗法和声动力学疗法是两种很有前途的肿瘤治疗策略。

关键问题

然而，化学/声动力学疗法的应用主要存在以下问题：

1、肿瘤部位的反应控制困难，可能存在风险

目前的生物催化剂通常在进入肿瘤部位后立即反应，使得难以控制反应。此外，在富含H₂O₂的正常组织中，不受控制的催化反应可能会带来风险。

2、目前的治疗方法效果有限

仅仅依靠TME中的催化反应不足以完全摧毁肿瘤，因为天然催化过程过于温和，无法实现高治疗功效。此外， SDT中传统声敏剂的活性氧（ROS）产生效率低和肿瘤选择性有限，也限制了其治疗效果。

新思路

有鉴于此，北京理工大学张加涛、国家纳米科学与技术中心乔增莹、意大利米兰大学Sergio Brovelli等人合成了表面Fe原子分散的银掺杂硒化锌量子点，并表明它们可以作为有效的声敏剂、催化剂和免疫试剂。用原位自组装肽进行表面修饰可以驱动肿瘤中的积累。表面Fe^Ⅲ只有在超声作用下才保持稳定并转化为Fe^Ⅱ，停止超声后又恢复为Fe^Ⅲ。在超声刺激下，表面Fe发生价态变化，同时伴随着缺氧肿瘤微环境的改善和声动力治疗-有益的羟基自由基的产生。此外，银掺杂抑制了激子的非辐射复合，从而提高了单线态氧的产量。同时，硒促进强大的系统免疫反应，以抑制肿瘤转移。这种纳米平台允许控制原子级分散的催化剂的价态转换，代表了化学动力学/声动力学/免疫治疗的有效工具。

技术方案：

1、设计并表征了FAQD

作者通过三步合成开发FAQD，TEM显示其单分散3-5 nm，具有准单晶结构，XRD和XPS等证实其为纯六方ZnSe相，Fe以+3价原子级分散于表面。

2、合成了不同Ag掺杂比例的FAQD，并测试了其性能

作者发现适量Ag掺杂提升FAQD的¹O₂产生，原子级Fe^III催化H₂O₂产O₂，超声下Fe^III转Fe^II触发芬顿反应，FAQD-1在肿瘤部位自组装增强疗效。

3、证实了FAQD-1具有优异的安全性

FAQD-1在超声和H₂O₂作用下产生大量ROS，诱导肿瘤细胞凋亡，且在肿瘤部位自组装增强蓄积，有效缓解缺氧，显著抑制肿瘤生长，具有良好的生物安全性。

4、表明了FAQD-1可广泛用于肿瘤转移的治疗

FAQD-1联合超声通过SDT/CDT和Se免疫增强，显著抑制原发和远端肿瘤，延长小鼠存活期，证实了其优良的声敏、催化和免疫效果。

技术优势：

1、利用反向阳离子交换策略制备了原子分散Fe^III的Ag掺杂ZnSe量子点

作者通过反向阳离子交换策略制备了具有原子分散的表面Fe^III的Ag掺杂ZnSe量子点（FAQD-1），其中原子分散的表面Fe^III可最大限度地催化H₂O₂分解，缓解肿瘤缺氧并为SDT提供O₂，而Ag掺杂通过中间能级抑制激子复合，增加单线态氧的产生，从而增强SDT效果。

2、实现了纳米粒子的肿瘤原位自组装

作者将明胶酶（MMP）可切割的组装肽与亲水性PEG连接到FAQD上，当纳米颗粒到达肿瘤后，通过切割MMP可切割肽去除PEG，形成纳米聚集体，增加FAQD在肿瘤部位的积累，从而提高治疗效果。

技术细节

 FAQD的设计和表征

作者通过三步合成开发FAQD：表面Fe修饰的胶体Ag NP、硒化为Ag₂Se NP和受控的阳离子交换。TEM显示其具有准单晶结构，单分散3-5 nm，HRTEM和HAADF-STEM证实其规则原子排列和清晰晶格条纹。EELS和ICP-MS结果表明其主要含Zn、Se，微量Ag和原子分散的Fe。XRD证实其为纯六方ZnSe相，XPS和XAS显示Fe的价态为+3。EXAFS谱显示Fe-O峰和弱Fe-Fe峰，无Fe2O3晶相和晶格条纹，证实Fe原子级分散。

图  FAQD的表征

活性氧检测和酶响应自组装

作者合成了不同Ag掺杂比例的FAQD，发现Ag-5时¹O₂产生最佳，适量的Ag掺杂通过实现多路径能量转移和抑制激子复合来提高SDT性能。FAQD表面原子级分散的Fe^III能有效催化H₂O₂分解产生O₂，缓解肿瘤缺氧，且在超声作用下Fe^III转化为Fe^II，触发芬顿反应产生大量·OH，实现对芬顿反应的精确控制。此外，通过在FAQD上修饰MMP可切割肽和亲水性PEG，制备了FAQD-1，其在肿瘤部位可被MMP切割去除PEG，使自组装肽促进纳米聚集体形成，增加在肿瘤部位的积累，从而增强治疗功效。

图  ¹O₂检测及机理探讨

图  可变价态原子分散Fe的表征和活性氧检测

图  FAQD-1转化的表征

细胞和体内ROS、细胞毒性和保留研究

体外实验显示，FAQD-1在不加超声时细胞毒性低，在H₂O₂和超声作用下产生大量ROS，诱导线粒体功能障碍和凋亡，且可被ROS清除剂抑制。FAQD-1在多细胞球体和动物模型中表现出良好的自组装能力和肿瘤蓄积能力，且在肿瘤部位滞留时间长。光声成像和HIF-1α研究表明FAQD-1能有效缓解肿瘤缺氧，增强SDT效果。在超声作用下，FAQD-1产生大量ROS，表现出良好的CDT/SDT效果，几乎消除肿瘤，且小鼠存活时间长。生物相容性和生物安全性试验证实FAQD-1具有优异的安全性。

图  FAQD-1的肿瘤滞留和超声下的肿瘤治疗

对肿瘤转移的治疗作用

光动力疗法、CDT和SDT等局部治疗可引发免疫反应，但效果有限，难以治疗远处肿瘤。Se作为免疫分子被引入FAQD-1中，可产生高ROS并轻微释放Se。在4T1鼠乳腺肿瘤模型中，FAQD-1 + US组通过联合局部SDT/CDT和Se增强的免疫应答，显著抑制了原发性和远端肿瘤，小鼠存活时间超过180天。流式细胞术分析显示FAQD-1 + US组具有最强的免疫应答，包括最多的CD8+和CD4+ T细胞以及最少的Treg细胞。FAQD-1 + US组的IL-2、TNF和IFNγ水平显著升高，证实了其全身免疫应答。此外，FAQD-1 + US在肺转移模型中也有效抑制了原发性和远端肿瘤生长，表明FAQD-1是一种优良的声敏剂、催化剂和免疫剂，可广泛用于肿瘤转移的治疗。

图  多重增强化学动力学/声动力学/免疫疗法

展望

总之，本工作设计的自组装肽修饰Ag掺杂ZnSe量子点，其原子级分散的Fe ^III能催化H₂O₂提供O₂，改善肿瘤缺氧，实现高效SDT。在超声作用下，Fe ^III转化为Fe ^II，通过芬顿反应产生·OH。Ag掺杂抑制激子复合，增加¹O₂产生。FAQD-1在肿瘤部位通过切断MMP可切割肽去除PEG，形成纳米聚集体，增强局部治疗效果。同时，Se作为免疫分子，可引发全身抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤转移，为肿瘤转移治疗提供新前景。

参考文献：

Wang, D., Ji, L., Li, Y. et al. Iron–silver-modified quantum dots act as efficient catalysts in anti-cancer multitherapy through controlled, ultrasound-induced oxidation. Nat. Nanotechnol. (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41565-025-01943-y