余金权，Nature Catalysis！

米测MeLab

2025-07-16

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

研究背景

手性氟化分子已成为药物关键成分，2019年，FDA批准的新药中有41%新药含氟。因此，亲核氟化倍受关注，尤其[¹⁸F]氟化物用于PET成像，推动电、光、金属催化等快速引入技术。

关键问题

然而，C（sp³）-H键的对映选择性亲核取代主要存在以下问题：

1、C-H键的直接亲核取代仍处于起步阶段

非C-H直接氟化需预装或牺牲官能团，结构改变扰活性，药物骨架受限。C-H键的直接亲核取代将为氟化产物提供更有效的途径，但这种方法的开发仍处于起步阶段。

2、对映选择性C(sp³)-H亲核氟化尚缺普适催化体系

由于氟阴离子亲核性弱、C-H惰性、C-F还原势垒高等问题，对映选择性C(sp³)-H亲核氟化尚缺普适催化体系。

新思路

有鉴于此，斯克里普斯研究所余金权教授等人设计并开发的含有双功能单保护氨基磺酰胺配体的钯基催化体系，实现了对合成中重要的酰胺和内酰胺的高区域和对映选择性亲核β-C(sp³)-H氟化反应，这些反应通常存在于药物靶标中。对映体富集的氟化产物可以快速转化为相应的手性胺和酮，这些手性胺和酮是广泛生物活性支架的结构单元。机理研究表明，C-F键的形成是通过直接掺入氟化物的外层还原消除进行的，该方法被应用于使用[¹⁸F]KF的药物衍生物的后期¹⁸F-放射性标记。

技术方案：

1、实现了叔酰胺β-C(sp³)-H外消旋氟化

作者选用Selectfluor/AgF体系无配体钯催化叔酰胺β-C–H外消旋氟化，证实了该体系的普适性。

2、为叔酰胺C–H立体选择性杂官能化提供了普适平台

作者开发了配体使Pd催化叔酰胺β-C(sp³)-H对映氟化，1 mol% Pd得81%产率95% ee，首次建立了弱配位酰胺立体选择性杂官能化平台。

3、探究了对映选择性C（sp³）-H的范围

作者证实了广适对称选择性氟化：芳基、酮、杂环、药物片段均高产高ee；动力学拆分3-9元氮杂环，95% ee，快速得到3-氟甲基手性构建单元。

4、验证了反应放大的可行性

作者证实了克级反应可达70%收率，60℃用[¹⁸F]KF+Ag₂CO₃实现51%RCC，同位素稀释证实氟源的纯度，表明该方法适配PET需求。

5、通过机理实验与理论计算解析了反应机制

作者通过系统的机理实验与理论计算表明，遵循一条全新的“外层银介导”路径：Pd(II)/Pd(IV)循环，银介导外层氟传递；C-H裂解不可逆，磺酰胺-甲基作用控手性。

技术优势：

1、实现了β-C(sp³)-H对映选择性亲核氟化

本研究首创钯-双功能氨基磺酰胺配体体系，实现弱配位天然酰胺/内酰胺的β-C(sp³)-H对映选择性亲核氟化，突破惰性C-H与氟阴离子活性瓶颈。

2、首次完成药物分子后期¹⁸F-放射性标记

作者建立了外层还原消除机制，兼容[¹⁸F]KF，首次完成药物分子后期¹⁸F-放射性标记，为PET探针提供分钟级不对称合成平台。

技术细节

反应发展

本研究以Selectfluor/AgF为氧化-氟化体系，MgSO₄除水、HFIP作溶剂，45 °C下无需外加配体即可实现叔酰胺β-C(sp³)-H外消旋氟化，产率67%。底物普适性优：哌啶、吡咯烷、吗啉、氮杂环庚烷衍生酰胺及含烷基、苄基、氟、OMe、NPhth侧链的α-氢酰胺均适用，反应对单氟化高度选择性，避免二氟化；溴代底物可脱溴二次氟化，氟西汀衍生物亦高效转化，为药物骨架后期氟化提供了简洁平台。

图  催化C(sp³)-H氟化策略

配体设计和开发

继外消旋体系后，作者以偕二甲基叔酰胺1b为模型，挑战弱配位天然酰胺的对映选择性β-C(sp³)-H氟化。系统筛选发现：去乙酸盐的[Pd(PhCN)₂]Cl₂为最佳金属源；手性MPAA配体仅得68% ee。随后引入磺酰胺氢键与芳基分散作用，开发出缬氨酸-氰基芳基单保护氨基磺酰胺配体L34，在HFIP、45 °C、无外加碱条件下，以1 mol% Pd即实现81%产率、95% ee的β-氟化去对称化，首次为叔酰胺C–H立体选择性杂官能化提供普适平台。

图  对映选择性C（sp³）-H亲核试剂的配体优化

对映选择性C（sp³）-H的范围

在掌握了最佳条件后，作者探究了对映选择性C（sp³）-H的范围。证实了该反应具有广泛的底物范围：芳基、酮、螺环、氨基、杂环、桥环、氮杂环庚烷及季碳内酰胺等β-C(sp³)-H去对称氟化均得高产率（多数>80%）与高对映选择性（90–98% ee）。Cbz、Ts氮保护基最优，马普替林、利培酮、地氯雷他定、芬太尼前体等药物片段及苯并异恶唑、吡啶等杂环兼容。动力学拆分亦成功：吗啉/哌啶等环系3–9元骨架、多样侧链与杂原子底物均可拆分，产率实用、e.e.达95%，产物可还原为3-氟甲基手性N-杂环。

图  配体促进的亲核C (sp³)-H氟化去对称化的适用范围

图  配体促进的亲核C (sp³)-H氟化反应的动力学拆分范围

反应放大

在克级规模下，只需2.5 mol %钯催化剂即可给出70 %收率和95 % ee。所得酰胺可一步转化为手性叔胺4或苯基酮5，光学纯度全程无损。快速反应时间（在1分钟内）使得该方法适用于从酰胺快速获得手性¹⁸F-标记的衍生物用于正电子发射断层扫描研究。在与BMS的合作中，作者以无载体[¹⁸F]KF＋Ag₂CO₃为氟源，60 °C反应1小时，外消旋底物放射化学产率51 %，对映条件L33可达52 %。Bn-荧光素和Cbz-芬太尼前体的标记分别获得96 % ee、28 %及19 % RCC。同位素稀释证实氟全部来自[¹⁸F]KF，摩尔活性与经典SNAr方法相当，完全满足PET需求。

图  对映选择性手性药物的应用及放射化学研究

机理分析

通过系统的机理实验与理论计算，作者证实该反应并非传统的内层还原消除，而是遵循一条全新的“外层银介导”路径。底物首先与钯-MPASA配体形成配合物，随后Selectfluor将Pd(II)氧化为Pd(IV)；此时，银离子与配体N-乙酰基配位，精准定位氟阴离子，经能量更低的外层过渡态完成C–F键构筑。氘标记、动力学同位素效应及¹⁸F稀释实验一致表明，C–H活化是不可逆的限速步骤，且不存在脱氢-加成途径。DFT进一步揭示，配体磺酰胺与底物甲基间的分散作用主导了手性诱导，预测构型与单晶结果完全吻合；银离子的存在使外层氟转移能垒再降逾14 kcal mol⁻¹，从而同时解释催化活性与¹⁸F标记效率对银盐的依赖性。

图  机制和计算研究

展望

总之，作者通过设计一个双齿双功能配体和一个辅助氧化剂，实现了对未活化的脂肪族C-H键的对映选择性亲核取代和放射性标记。多种天然酰胺和内酰胺与该方法兼容，使得该对映选择性反应成为合成手性氟代结构单一的一种有价值的方法。通过外层还原消除的亲核性氟掺入得到了机理研究的支持，并通过DFT建模对配体诱导的立体选择性进行了合理化。利用[ ¹⁸F ] KF作为一种方便的氟源，对几种药物类似物进行了高效的立体选择性放射性标记。

参考文献：

Chekshin, N., Liu, LY., Phan, D.Q. et al. Enantioselective Pd-catalysed nucleophilic C(sp3)–H (radio)fluorination. Nat Catal (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41929-025-01366-x