雷爱文团队，Nature Catalysis！

米测MeLab

2025-07-18

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

一、研究背景

药物氢同位素标记是研究ADME的有效方法，氘代可改善药效和代谢稳定性，减少副作用。目前已有多种氘代药物获批或在研，氘化化合物还用于示踪剂和KIE研究，H/D交换是理想的氘化方法。

二、关键问题

然而，氘标记的研究主要存在以下问题：

1、C(sp³)-H键的直接H/D交换困难

C(sp³)-H键键能高，选择性活化难度大，且在环境条件下H/D交换反应速率极慢，几乎可以忽略。因此，在温和条件下进行C(sp³)-H键的氘标记的氢同位素交换仍然是标记反应中的关键挑战。

2、自由基反应在H/D交换中存在局限性

自由基在H/D交换中存在两大局限：一是自由基寿命极短（微秒至纳秒级），难以长时间保持活性；二是电化学中阴极与阳极空间分离，限制自由基从阳极到阴极的传递效率，导致反应难以高效进行。

三、新思路

有鉴于此，武汉大学雷爱文、李武、张海波等人展示了一种能够快速（<10 min）氘代天然产物和药物的电催化策略。使用含硼的团簇(TBA)₂B₁₀H₁₀，作为电催化剂，阳极生成的[B₁₀H₁₀]^·−中间体与C(sp³)-H/D键进行氢原子转移，形成稳定的[B₁₀H₁₀H/D]⁻物种。然后阴极还原引发与碳自由基的选择性H/D交换，再生催化剂。硼簇通过可逆电子转移调节活性H/D自由基，平衡自由基活性和稳定性，无需苛刻试剂即可实现高效标记。该方法实现了广泛的底物相容性和高氘掺入，并使用复杂的药物分子进行了证明。通过将电催化与硼簇介导的氢原子转移相结合，本研究为C(sp³)-H氘代提供了通用平台，推进同位素标记在合成和药物化学中的应用。

技术方案：

1、验证了硼簇（TBA）₂B₁₀H₁₀在电催化氢氘交换中的作用

作者通过CV、质谱和EPR实验，验证硼簇在电催化氢氘交换中的关键作用，其作为穿梭体促进自由基反应，解决了自由基寿命短和电极空间分离问题。

2、利用（TBA）₂B₁₀H₁₀为H/D交换穿梭体对多种底物进行氘代反应研究

作者以（TBA）₂B₁₀H₁₀为穿梭体，对多种底物进行氘代反应，实现了高氘代水平和产率。该方法对多种氨基酸和非天然氨基酸表现出良好普适性，部分底物需多轮氘代。

3、探索了（TBA）₂B₁₀H₁₀在药物分子和天然产物的氘化中的应用

本研究使用（TBA）₂B₁₀H₁₀对含羰基或酯基的药物分子进行高效氘代，反应快速，适用于多种底物，包括酰胺、氮杂环和复杂结构。部分底物的C（sp²）-H和苄基C-H位置也被氘代，但机制尚不明确。

技术优势：

1、创新性地使用硼簇（TBA）₂B₁₀H₁₀作为穿梭体

作者通过自由基H/D交换实现电催化氘标记，解决了自由基寿命短和电极空间分离的问题，平衡了自由基的活性和稳定性。

2、开发了快速高效的电催化氘代策略

本研究实现了对多种氨基酸、药物化合物和天然产物的位置选择性氘代，具有广泛的底物相容性和高氘掺入率，无需苛刻试剂，推进了同位素标记在合成和药物化学中的应用。

技术细节

机制研究和拟议途径

本研究通过一系列实验验证了硼簇（TBA）₂B₁₀H₁₀在电催化氢氘交换中的作用。CV实验表明，[B₁₀H₁₀]²⁻在1.1 V处发生不可逆氧化生成自由基阴离子[B₁₀H₁₀]⁻，并与溶剂发生氢原子转移（HAT）反应生成[B₁₀H₁₀H]⁻。在−1.9 V处检测到还原峰，表明[B₁₀H₁₀H]⁻的还原和氢自由基释放。乙腈（CH₃CN）的加入增强了氧化还原信号，促进了HAT过程。原位质谱和电子顺磁共振（EPR）分析进一步验证了硼簇在氘代乙腈中的电化学和化学变化，以及自由基中间体的生成。基于实验结果，提出了反应机理：硼簇在阳极氧化生成自由基阴离子，与底物发生HAT反应，生成的碳自由基与氘自由基在阴极附近发生交叉偶联反应，完成氢氘交换。硼簇作为穿梭体，平衡了自由基的活性和稳定性，解决了自由基寿命短和电极空间分离的问题。

图  C(sp³)-H键的自由基偶合氘代反应

图  机理研究

氘代氨基酸的制备

本研究以（TBA）₂B₁₀H₁₀为H/D交换穿梭体，对多种底物进行氘代反应研究。以Boc-Ala-OMe（1a）为基准底物，在标准条件下实现了91%的氘代水平和92%的产率。实验表明，CD₃CN和DMSO-d₆的组合对生成高附加值氘代产物至关重要，可能与底物溶解性和活性物种迁移速率有关。通过优化硼簇数量和电压等条件，发现（TBA）₂B₁₀H₁₀表现最佳。对照实验显示，空气条件下氘掺入稍低，且常见HAT试剂效果不佳。该方法对多种受保护的氨基酸（如Boc-Gly-OMe、Boc-Val-OMe等）表现出良好的氘代效率，部分底物需多轮氘代以提高同位素纯度。此外，该方法还成功应用于非天然氨基酸的氘代，如具有螯合环的氨基酸（13b）和Boc-β-丙氨酸-OMe（14b）等，展示了良好的底物普适性和实用性。

图  对照实验和底物范围

氘代药物分子和天然产物的制备

本研究探索了（TBA）₂B₁₀H₁₀在含有羰基或酯官能团的药物分子和天然产物的氘化中的应用。实验表明，加入1.0当量的（TBA）₂B₁₀H₁₀可显著提高氘代效率和反应动力学，大多数反应在10分钟内完成。该方法对多种化合物表现出良好的氘代效果。此外，该方法还成功应用于含有酰胺基团的药物分子（如阿尼西坦、苦参碱、吡喹酮等）以及氮杂环化合物（如安替比林、奈韦拉平、喜树碱等）的氘代。实验还扩展到复杂结构的克级反应，如AGI-5198、那格列奈-OMe、西洛他唑、地西泮和阿森那肽。值得注意的是，氘代不仅发生在羰基的α-位，部分底物的C（sp²）-H和苄基C-H位置也被氘代，其机制尚不明确。

图  底物范围

五、展望

总之，本研究开发了一种实用的电催化方法，通过自由基介导实现选择性H/D交换。机理研究表明硼簇（TBA）₂B₁₀H₁₀在氘标记中起关键作用，作为自由基穿梭机促进反应。该方法对多种官能团具有良好的耐受性，已成功应用于多种药物化合物的氘代。这一策略为合成氘标记产品提供了实质性进展，有望激励各领域研究人员。然而，位点选择性差异的起源尚未明确，后续将通过计算模型或实验技术进一步研究。

参考文献：

He, M., Deng, X., Yao, F. et al. Boron clusters as efficient shuttles for electrocatalytic deuterium labelling via radical H/D exchange. Nat Catal (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41929-025-01379-6