浙江大学，Nature Biotechnology！

小奇

2025-07-21

金黄色葡萄球菌是一种致命的革兰氏阳性病原体，已经发展出对许多抗生素的耐药机制，这导致住院患者的治疗失败和死亡率增加。全球每年因金黄色葡萄球菌感染导致的死亡人数估计超过100万，这一惊人的死亡人数凸显了开发新型治疗药物和抗感染化合物的迫切需求。

近日，浙江大学王本、徐峰等人提出了一种治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的慢性感染的替代性和开创性方法。他们的方法依赖于高度选择性的抗体 - 多聚唾液酸共轭物（antibody‒PSA conjugate, APCs），这些共轭物通过将MRSA包裹在钙壳中来破坏其活力，同时增强宿主的免疫反应。这项引人注目的工作展示了如何通过抗体控制的钙吸引来治疗毁灭性的金黄色葡萄球菌，以及可能的其他革兰氏阳性病原体。

基于抗体的疗法已经成为对抗耐药性金黄色葡萄球菌的传统抗生素的有前途的替代或补充方法。这些方法通常旨在中和可扩散的毒素和与毒力相关的细胞表面蛋白，以克服葡萄球菌的免疫逃逸和金黄色葡萄球菌的致病性。最近的研究集中在鉴定和表征针对细胞壁磷壁酸的单克隆抗体，细胞壁磷壁酸是金黄色葡萄球菌最丰富的细胞表面糖蛋白之一，也可以在许多其他革兰氏阳性细菌中找到（尽管结构不同）。有趣的是，其中一些针对细胞壁磷壁酸的抗体已经与抗生素结合，用于清除细胞内的葡萄球菌。

研究人员对这一概念进行了重大改进，将钙离子吸引到细菌细胞包膜上，从而实现了通过钙矿物沉积介导的金黄色葡萄球菌的消除，并治愈了小鼠中持续的MRSA感染。为了实现这一结果，研究者最初测试了将针对金黄色葡萄球菌细胞壁磷壁酸上的β - 1,4 - N - 乙酰 - D - 葡萄糖胺（β - 1,4 - GlcNAc）取代基的单克隆抗体与多聚唾液酸结合，是否能够促进钙离子在葡萄球菌细胞壁上的积累，从而诱导钙化和细菌死亡。这种工程化的抗体共轭物选择性地结合到野生型MRSA的细胞壁磷壁酸上，并有效地促进了钙在葡萄球菌细胞包膜上的富集。具体来说，钙化晶体外壳不仅包裹了MRSA，还促进了生物膜的破坏、细菌的溶解以及通过一系列细胞事件实现的金黄色葡萄球菌的杀灭。

图|APC引导钙化和免疫调节作为MRSA感染的治疗选择

转录组学和代谢组学分析表明，APC诱导的钙化改变了涉及葡萄球菌能量和氨基酸代谢的关键基因的表达水平，并导致基本代谢物（包括ATP）的丰度发生了显著变化。此外，钙的吸引降低了细菌呼吸链的活性，并干扰了葡萄球菌膜转运通道的活性。这表明钙化葡萄球菌的细胞死亡是通过多种过程发生的，这一显著现象可能有助于防止MRSA获得耐药机制。

受这些发现的启发，研究人员继续在体外和体内研究APCs的安全性。他们首先在小鼠中分析了APCs的生物相容性，结果显示治疗后器官组织没有不良影响或病理变化。同样，APC治疗既没有损害造血系统细胞或非专业吞噬细胞，也没有导致健康动物死亡。随后，研究者在持续性金黄色葡萄球菌气道感染的小鼠模型中评估了MRSA钙壳包埋的治疗效果。单独使用APCs治疗产生了适度的积极效果，而在高钙饮食下使用APCs显著降低了肺部的细菌负荷和MRSA引起的死亡率。APCs还进一步防止了肺脓肿的形成和金黄色葡萄球菌介导的组织破坏。值得注意的是，在慢性骨髓炎的小鼠模型中，钙摄入和APC治疗也减少了骨内脓肿的形成、胫骨变形以及骨髓中的葡萄球菌负荷。

接下来，研究者试图探索MRSA的钙化是否可以调节甚至增强宿主免疫细胞的反应，因为钙化的感染灶被认为会影响炎症过程和先天免疫。为了检验这一点，他们回到慢性肺炎模型，并对接受MRSA挑战和APC治疗的小鼠肺组织进行了单细胞RNA测序和深入的免疫分析。尽管药物给药并没有改变关键肺细胞群体的整体格局，但暴露于金黄色葡萄球菌和APC的动物的肺部表现出显著增加的促炎和细胞因子释放评分。对APC组主要免疫细胞的二次聚类分析显示单核细胞和巨噬细胞有轻微增加。

然而，在感染动物中最重要的观察结果是吞噬细胞、上皮细胞和成纤维细胞中编码两种钙结合蛋白（S100a8和S100a9）的基因的APC依赖性和钙化依赖性上调。这使得研究者推测S100蛋白可能在APC介导的免疫调节中发挥重要作用。事实上，S100a8和S100a9表达充分的小鼠巨噬细胞在细菌刺激下产生了炎症反应，并能够吞噬钙化的MRSA（图1c）。研究者还观察到金黄色葡萄球菌的钙化促进了巨噬细胞侵入感染组织。

该研究揭示了APC治疗的一些局限性和限制。例如，成功治疗持续性MRSA感染需要高钙饮食、重复给药以及强有力的联合用药。后两个方面可能是由于APC注射引起的免疫原性所致。此外，APCs仅在治疗慢性感染时显示出治疗效果，尽管慢性感染对葡萄球菌疾病负担有贡献，但其发生频率低于急性肺炎、菌血症或皮肤及软组织感染。APCs对金黄色葡萄球菌β-1,4-GlcNAc化细胞壁的特异性和选择性也值得关注。尽管许多临床金黄色葡萄球菌携带糖基转移酶TarS，但相当数量的患者来源分离株还携带其他细胞壁糖基转移酶。这最终引发了关于细胞壁上感染诱导的糖基转换是否可能干扰基于APC的干预策略有效性的疑问。

尽管存在这些限制和需要未来关注的方面，但作者提出了一种无与伦比且极具创新性的方法来消除主要病原体。鉴于细胞壁是革兰氏阳性细胞壁的关键成分，这种方法可能对治疗其他耐药微生物引起的感染也具有潜力。然而，细胞壁的高结构多样性以及其在革兰氏阴性细菌中的完全缺失，需要设计具有最小免疫原性或替代靶点的APC变体，以确保更广泛和先进的适用性。

参考文献：

Zhang, W., Liu, L., Zhang, Q. et al. Inducing bacterial calcification for systematic treatment and immunomodulation against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Nat Biotechnol (2025).

https://doi.org/10.1038/s41587-025-02736-3