郑州大学，这篇Nature系列综述，作者都用中文署名！

米测MeLab

2025-07-21

研究背景

手性中环（chiral medium-sized rings, MSRs）是由7至11元环构成的环状分子结构，因其独特的三维“刚-柔结合”结构和优异的药理活性，在生物活性分子、不对称催化以及功能材料等领域展现出广泛应用潜力，成为近年来研究热点。

然而，与中心手性中环相比，具有轴手性、固有手性和平面手性的非常规手性中环仍面临合成难度大、构型控制复杂以及构象稳定性差等挑战，严重制约了其发展与应用。

为了解决这一问题，郑州大学蓝宇教授与贾师琦研究员等人在“Nature Reviews Chemistry”期刊上发表了题为“Chiral medium-sized rings beyond central chirality”的最新综述。研究者对这类手性中环的最新研究进展进行了系统总结，围绕轴手性、固有手性和平面手性三类尚未充分开发的中环手性类型，梳理了其关键合成策略，深入分析了各类方法的优劣势，并结合结构与能量分析探讨了影响中环构象稳定性的主要因素。该综述不仅揭示了当前研究中存在的瓶颈，也为未来中环手性分子的构建与应用提供了理论依据和实践指导。

文章亮点

（1）本文首次系统梳理了轴手性、固有手性和平面手性三类非常规手性中环（medium-sized rings, MSRs）的合成策略，详细分析了其各自的优势和局限，填补了该领域综述的空白。

（2）综述分析了多种限制中环构象柔性的策略，包括引入手性元素和刚性取代基，以抑制构象互变，实现分子手性的稳定存在。文章重点讨论了当前主流的合成方法，如去对称化、去消旋化、动力学拆分、环化、环加成和扩环等技术在非常规手性MSRs中的应用，揭示了这些方法在控制复杂手性元素和构象应变方面的挑战与突破。

（3）通过结合结构和能量分析，本文深入探讨了影响手性MSRs构象稳定性的关键因素，为合理设计具备高构象稳定性的分子结构提供理论指导。

（4）综述还总结了手性MSRs在活性生物分子、不对称催化以及功能材料（如发光材料、圆偏振光材料和分子马达）等领域的广泛应用潜力，凸显了其独特的“三维刚柔结合”结构在功能设计中的重要作用。

（5）最后，文章指出当前非常规手性MSRs合成方法仍存在一定局限，呼吁未来在合成策略创新和构象稳定性理解上持续推进，以促进该领域的深入发展。

图文解读

图 1. 手性 MSR 合成的一般策略及其重要性。

图 2. 由环状底物衍生的轴手性中型环（MSR）的构建

图 3. 通过环化策略构建轴手性中型环（MSR）

图 4. 丙二烯型轴手性中型环（MSR）的构建 

图 5. 通过从头环化策略构建固有手性中型环（MSR）

图 6. 通过环状底物转化进行固有手性中型环（MSR）的不对称合成

图 7. 通过环状底物转化进行固有手性中型环（MSR）的不对称合成

总结展望

具有轴手性、固有手性和平面手性的手性中环（chiral MSRs）因其独特的结构和功能特性受到广泛关注。尽管本文综述中强调了该领域的重要进展，但仍存在诸多挑战。去对称化和动力学拆分（KR）为合成手性中环提供了简便途径，但由于需要合成消旋的环状底物，这些方法主要局限于七元环的构建。环化作为多样化中环轴手性化合物的有效策略，受到熵损失、环内相互作用、构象限制以及长链前体制备复杂性的制约，目前主要用于合成七元和八元手性环化合物。扩环和高阶环加成反应在合成九元和十元环化合物方面展现出潜力，但其方法学适用范围有限。更大环系的构建，尤其是10至11元环，仍未得到有效解决。

关于非常规手性中环构象稳定性的基本原理尚不清楚。现有研究表明，轴手性中环的稳定性主要受环大小和轴两端取代基空间位阻的影响。固有手性中环的构型稳定性则受分子中芳环数量显著影响，芳环增加了分子刚性，限制了构象柔性，增强了手性构型的稳定性。例如，四苯烯的消旋能垒（80.6 kcal/mol）远高于三苯烯衍生物（27.3 kcal/mol）。在平面手性中环中，立体化学稳定性主要由环大小决定。此外，环中引入sp²杂化碳原子可通过增强构象刚性进一步调控立体稳定性。

开发新颖高效的手性中环合成策略至关重要，尤其是在拓展9至11元非常规手性中环的结构与功能多样性方面。光催化、电催化和酶催化促进的自由基化学为传统热环化反应提供了创新替代路径。自由基串联环化、开环反应以及高阶环加成等转化手段是合成较大手性中环的有前景的方法。理论计算与机器学习的结合，实现了手性中环消旋能垒大规模数据集的高效生成，降低了手工计算负担，为合理设计和合成新型手性骨架提供了关键指导。我们希望本文综述能够激励化学家深入探索该领域，通过持续创新与实验，期待在中环的手性合成策略和应用方面取得更多突破。

原文详情：

Jia, S., Hao, Y., Li, Y. et al. Chiral medium-sized rings beyond central chirality. Nat Rev Chem (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41570-025-00735-1