南京大学，3位作者，发一篇Nature Chemistry！

米测MeLab

2025-08-07

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

原创丨米测MeLab

编辑丨风云

研究背景

伯脂肪胺是许多功能分子的重要组成部分，广泛用作氮亲核试剂，但在构建(sp³)C–C(sp³)键时作为烷基源仍面临显著挑战。Giese型反应是构建此类碳-碳键的重要转化。

关键问题

然而，Giese型反应主要存在以下问题：

1、直接利用伯脂肪胺作为烷基源进行(sp³)C–C(sp³)键构建的挑战

尽管伯脂肪胺在天然产物和药物中普遍存在，且商业上易得，但由于其固有的性质（如低杂裂亲核离去性、高均裂C–N键解离能、强亲核性及固有的碱性），导致其作为烷基源直接应用于Giese型反应时面临巨大挑战。

2、现有策略过程复杂且耗时，限制了其合成应用

目前，将伯胺转化为非亲核中间体（如Katritzky盐、富电子亚胺或异氰酸酯）通常需要至少两步独立的反应，这使得过程复杂且耗时，限制了其在合成中的实用性，尤其是在生物活性分子后期修饰中的应用。

新思路

有鉴于此，南京大学陆红健教授等人提出了一种将氮原子删除整合到氮杂Michael反应中的方法，从而将经典的路径从(sp³) C-N键的形成重定向到(sp³) C-C (sp³)键的构建。利用市售的O-二苯基膦基羟胺作为一种高效的脱氮试剂，该方法可以使多种脂肪伯胺作为烷基源与结构多样的缺电子烯烃偶联。该Giese型反应在温和的条件下进行，在10 min内完成，并且表现出广泛的官能团兼容性。通过桥接两个基本的转换-氮杂-Michael反应和Giese型反应-这种方法通过统一的前体库将它们的产物空间连接起来，大大提高了合成效用。

技术方案：

1、提出Giese型产物合成方法

作者以盐酸胺和丙烯腈为模型底物，通过优化DPPH用量和溶剂体系，将反应时间缩短至10分钟，最终在68%收率下得到Giese型产物。

2、展示了生物活性分子的后期修饰和合成

本文提出的策略整合烷基化和氮原子脱除，可高效修饰多种含胺药物（如氟伏沙明、阿格列汀等）和天然产物衍生物（如萜烯胺），适用于色胺、维生素E、二肽及多种药物分子，还实现了减肥药和阿尔茨海默症药物的合成。

3、开发了多功能化方法

利用氨基导向C–H官能团化策略，开发了多功能化方法，以氮为无痕导向基团，实现胺的多种脱氨功能化，显著拓展了C–C键构建的范围和合成实用性。

4、阐明了脱氨功能化策略

研究通过实验排除了 aza-Michael 加成后氮原子脱除的机理，提出伯胺与 DPPH 反应生成三氮中间体，重排形成烷基自由基，该自由基与缺电子烯烃加成并经链式自由基转移，最终生成脱氨烷基化产物。

技术优势：

1、开创性地提出直接、无金属的脱氨Giese型反应

本研究成功实现了将氮原子脱除过程整合到aza-Michael反应中，首次提出了一种直接、无金属的脱氨Giese型转化，克服了长期以来直接利用伯脂肪胺作为烷基源构建(sp³)C–C(sp³)键的挑战，为有机合成提供了高效且之前难以实现的途径。

2、构建了多功能分子编辑平台，实现药物和天然产物后期修饰

本文提出的策略通过整合烷基化和氮原子脱除，创建了一个独特的分子编辑平台。它不仅能够高效合成富含C(sp³)键的产物，还具有广泛的底物范围和优异的官能团兼容性，尤其适用于生物相关分子，为药物化学库的构建提供了宝贵的工具。

技术细节

反应发现

作者从盐酸胺（1a）和丙烯腈（1b）作为模型底物开始初步筛选。在初始条件下，反应主要生成aza-Michael产物（1d），收率高达99%。通过引入2.0当量DPPH，产物分布显著改变，Giese型产物（1c）收率为47%，而aza-Michael产物（1d）降至21%。进一步优化DPPH用量和溶剂体系（PhCF₃/DMF混合物），并将反应时间缩短至10分钟，使1c的收率保持在80%，且未检测到1d。最终确定的标准条件（1a作为限量试剂）在68%的收率下得到1c，未生成1d。这些结果突出了优化条件在Giese型反应中对aza-Michael途径的卓越化学选择性，并且副产物二苯基次膦酸可以回收并再利用。

图  直接脱氨基Giese型反应的策略

底物范围

在优化的方案下，研究评估了多种伯脂肪胺的反应范围。结果表明，伯烷基胺（如2-吡啶乙胺、4-苯基丁胺）与丙烯腈反应生成Giese型产物，收率适中。多种仲烷基胺，包括支链、环状、O-杂环、N-杂环和大环烷基胺，也能高效转化为相应的Giese型产物。值得注意的是，空间位阻大的叔烷基胺也能在这些条件下作为有效底物。反应体系表现出广泛的官能团耐受性，可兼容羟基、酰胺、酯、砜和氰酸酯等基团。研究还展示了具有双环骨架的胺（如双环[1.1.1]戊基胺、2-氮杂双环[2.1.1]己基胺和双环[2.2.2]辛基胺）作为脱氨烷基化反应的有效底物。此外，该方法适用于多种缺电子烯烃偶联，包括常见的Michael受体（如丙烯酸酯、乙烯基砜、丙烯酰胺）和1,1-二取代烯烃。该方法还成功应用于合成非天然α-氨基酸、手性α-氨基酸和α-氟酯。

生物活性分子的后期修饰和合成

该策略整合了烷基化和氮原子脱除，提供了一个分子编辑平台，能够直接高效地修饰含胺药物和天然产物。例如，氟伏沙明、阿格列汀（伯烷基胺）、利拉利汀（仲烷基胺）和美金刚（叔烷基胺）等药物被证实是优异的底物。此外，索托拉西布和白术内酯等含有缺电子烯烃片段的分子也适合作为反应物。研究还拓展到天然产物衍生物，如脱氢枞酸、甘草次酸和熊果酸等萜烯酸，经Curtius重排转化为萜烯胺后，可进行脱氨烷基化。该反应还适用于色胺、维生素E、二肽以及吲哚美辛、阿达帕林和曲美他嗪等药物分子。该方法还成功用于合成减肥药芬氟雷司的脱氮类似物，并实现了阿尔茨海默症治疗药物多奈哌齐的三步合成，突出了其在药物合成中的实用性和操作效率。

图  生物活性分子的后期修饰与合成

利用氮原子作为无痕导向基团的多功能化

通过利用广泛应用的氨基导向C–H官能团化策略，作者开发了多功能化策略，将氮作为无痕导向基团，为分子多样化提供了强大工具。该方法可实现胺的脱氨二功能化，显著拓宽位点选择性C–C键构建的范围。研究发展了一种仲烷基胺的脱氨1,1-氘代烷基化策略，利用D₂O作为氘源实现了高氘掺入效率。此外，还设计了脱氨1,1-二烷基化方案，实现了α-位的选择性C–C键形成。通过整合γ-C–H芳基化和α-C–H烷基化，实现了1,1,3-二烷基（杂）芳基化产物的合成。对于保护胺，研究成功开发了脱氨1,4,4-烷基二（氘代甲氧基）化策略和脱氨1,3,3-烷基二芳基化方案，进一步扩展了脱氨烷基化的合成实用性。

图  使用氮原子作为无痕导向基团的多重官能化

机理研究

为了阐明脱氨功能化策略的机理，作者进行了一系列实验。研究排除了aza-Michael加成产物在原位形成，然后进行氮原子脱除生成目标产物的途径。相反，研究提出伯胺可能与DPPH快速反应生成三氮