连发两篇Nature Catalysis后，南大/厦大合作，再发Nature Synthesis！

米测MeLab

2025-09-04

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2：时隔一个月，南京大学联合厦门大学再发Nature Catalysis！

研究背景

C(sp³)–H 键是有机分子中最普遍存在的化学键，因其结构稳定、资源丰富，如果能够直接实现其官能化，将在药物分子修饰、天然产物合成以及精细化工等领域展现出巨大应用潜力。与传统依赖预活化自由基前体的光催化方法相比，直接利用惰性的 C(sp³)–H 键作为自由基前体具有步骤经济性、原子利用率高等优势。然而，由于 C(sp³)–H 键惰性极强，在生物催化条件下缺乏高效稳健的活化方式，同时前手性自由基的选择性控制也十分困难，因此如何实现酶促体系中的 C(sp³)–H 键直接活化和立体选择性调控仍然是一个长期未解的挑战。

为了解决这些问题，南京大学龙亿涛/黄小强教授团队和厦门大学王斌举教授课题组合作在“Nature Synthesis”期刊上发表了题为“Photobiocatalytic benzylic C–H acylation enabled by the synergy of a thiamine-dependent enzyme, an organophotocatalyst and hydrogen-atom transfer”的最新论文。该团队提出了一种“三重活化”策略，成功实现了 C(sp³)–H 键的光生物催化酰基化反应。研究人员通过引入生物相容的氢原子转移（HAT）实现 C(sp³)–H 键的选择性活化，结合有机光氧化还原催化剂驱动的单电子转移（SET），并利用工程化的硫胺素依赖酶作为自由基酰基转移酶（RATCH），在活性位点内实现了对前手性自由基的立体选择性控制。该方法有效解耦了氧化与官能化两个步骤，显著提升了体系的稳健性与选择性。

研究表明，该自由基酶促体系能够实现苄位 C(sp³)–H 与醛 C(sp²)–H 的氧化交叉偶联，在33个实例中表现出优良的性能，产率最高达到74%，对映选择性高达97%。这一突破不仅扩展了酶促催化的反应类型，也为前手性自由基的立体化学调控提供了一条新路径，为未来非天然产物的绿色合成和手性分子制备提供了新的技术手段。

研究亮点

（1）本研究首次实现了直接利用丰富的 C(sp³)–H 键 作为自由基前体，构建了光生物催化的不对称氧化性交叉偶联反应，得到了 C(sp³)–H 与醛 C(sp²)–H 的高对映选择性酰基化产物（最高 74% 收率，97% e.e.）。这一突破避免了以往必须依赖多步合成的预活化自由基前体，显著提高了步骤经济性，开辟了光生物催化领域的新方向。

（2）实验通过 三重活化策略 ——氢原子转移（HAT）选择性活化惰性 C(sp³)–H 键、有机光氧化还原催化剂介导单电子转移（SET）、以及工程化的 ThDP 依赖裂解酶（RATCH）在活性位点中实现自由基酰基转移，最终构建了一个稳健的酶促自由基反应体系。该体系不仅在苄位 C(sp³)–H 官能化中展现出良好兼容性和普适性（33 个实例），还证明了对前手性自由基反应性的高效立体化学控制能力。

（3）这一方法学上的创新显著拓展了酶催化的化学空间，突破了以往金属酶依赖基态高活性中间体（如 Fe-oxo、Fe-卡宾、Fe-亚胺）的局限。与现有的氮杂环卡宾催化、镍/光氧化还原双催化等体系相比，该研究提供了一种 兼具选择性、稳健性与生物相容性的新路径。

图文解读

图1. 光生物催化的 C(sp³)–H 键与醛的酰化反应

图2. 催化的设计、发展与进化

图3. 生物催化 C(sp³)–H 键自由基酰化的底物适应性

图4. 机理研究

结论展望

本研究首次展示了通过三重活化策略实现惰性 C(sp³)–H 键的光生物催化酰基化，为自由基生物催化开辟了全新路径。传统酶促 C–H 功能化大多依赖金属酶在基态下形成高活性中间体，而本工作则借助光驱动激发态化学，将氢原子转移、单电子转移与工程化硫胺素依赖酶有机结合，成功实现对前手性自由基的精准立体化学调控。这不仅突破了生物体系对惰性 C–H 键活化的局限，还显著提升了底物适用性与反应选择性。

更重要的是，该方法展示了光催化与酶工程的协同潜力，证明了外源光能与内源酶活性相结合可拓展出传统化学难以实现的反应模式。由此，本研究为构建绿色、高效的不对称合成新策略提供了重要启示，也为未来在药物、精细化学品和材料分子设计中利用普遍存在的 C–H 键作为合成切入点奠定了理论与方法学基础。

原文详情：

Peng, X., Feng, J., Liu, F. et al. Photobiocatalytic benzylic C–H acylation enabled by the synergy of a thiamine-dependent enzyme, an organophotocatalyst and hydrogen-atom transfer. Nat. Synth (2025). 

https://doi.org/10.1038/s44160-025-00866-9