清华大学纳米中心金元浩：开发可规模化生产的 SERS 基底制备新方法，助力高灵敏度临床检测

Wiley

2025-09-16

本研究报道了一种基于超顺排碳纳米管（SACNT）刻蚀掩膜制备高灵敏度、均匀且可重复的硅基表面增强拉曼光谱（SERS）基底的方法，并实现了晶圆级规模化生产。该基底兼具高密度热点支撑和外部光谱参考的双重功能，可显著提升定量检测的准确性，对 BPE 溶液的检测限低至 10⁻¹² M，监测偏差小于 5%。

在临床应用中，该 SERS 基底被用于监测早产儿呼吸暂停治疗中尿样中的枸橼酸咖啡因浓度，结果显示在临床相关浓度范围内，拉曼信号强度与药物浓度呈现良好的线性关系。搭配便携式拉曼光谱仪使用时，该方法展现出床边即时检测（POCT）的可行性，具有高灵敏度、均匀性和重复性等优势。

此外，硅基 SERS 基底的制备工艺实现了低成本规模化生产，且硅材料良好的生物相容性解决了传统碳纳米管基底的生物安全性问题。本研究为 SERS 技术在 POCT 领域的应用，尤其是新生儿疾病的快速精准诊断，提供了重要的技术支撑。

在医疗检测领域，如何实现快速、准确且低成本的检测和诊断一直是研究的重点。近日，清华大学纳米中心科研团队在《Advanced Materials Interfaces》发表的一项研究，为床边即时检测（POCT）带来了新的技术方案。这种基于硅基的表面增强拉曼光谱（SERS）芯片，凭借其高灵敏度、良好的重复性和成本优势，有望在临床检测尤其是新生儿疾病管理中发挥重要作用。

芯片设计：从纳米结构到功能集成

1.核心材料与制备工艺

该芯片以硅片为基底，采用超顺排碳纳米管（SACNT）网络作为刻蚀掩膜，通过无掩模刻蚀技术在硅表面构建出数十纳米级的准周期性交叉线结构。这种结构的优势在于可规模化制备---研究团队已实现 4 英寸硅晶圆级生产，且单个芯片单元尺寸为 5×5 mm，适合批量制造。刻蚀完成后，芯片表面会沉积一层 100 nm 厚的金膜，金的纳米结构能形成高密度 “热点”，显著增强分子的拉曼信号。

2.双重功能设计

硅基底在检测中扮演 “双重角色”：一方面作为支撑结构承载金纳米热点，另一方面其自身在 520.7 cm⁻¹ 处的拉曼信号稳定且可重复，能作为外部参考标准，有效提升定量检测的准确性。这种设计解决了传统 SERS 检测中信号波动的难题当---以硅信号为参考时，检测偏差可控制在 5% 以内，而未引入参考标准时偏差达 12.21%。

图1. SERS衬底的显微结构及产品细节

性能验证：从实验室到临床的关键一步

1.高灵敏度与检测极限

研究人员以BPE为模型分子测试芯片性能，结果显示其对 BPE 的检测限可达 10⁻¹²M（相当于 1 升溶液中含约 0.3 微克 BPE），且在 10⁻⁶M 至 10⁻¹²M浓度范围内，特征峰强度与浓度呈现良好的线性关系（相关系数 0.9827）。这种高灵敏度源于芯片表面高密度的热点分布---每平方毫米内的交叉结构热点数量可达数百万个，增强因子超过10⁸。

2.临床应用：早产儿药物监测的探索

在针对早产儿呼吸暂停（AOP）的治疗中，枸橼酸咖啡因的血药浓度需严格控制在8-30 mg/L。但在临床应用中，由于针对新生儿的采样难度高等原因，对其血药浓度的检测十分困难，这种有效检测手段的缺乏也给AOP的治疗造成了极大的阻碍。研究团队用人工尿液稀释药物，测试芯片对咖啡因的检测能力，发现在 2-1000 mg/L 浓度范围内，505.2 cm⁻¹ 处的特征峰与硅信号的比值和浓度呈线性相关（相关系数0.90838）。更重要的是，在临床样本测试中，芯片检测结果与色谱-质谱法具有高度一致性，为床边快速检测提供了可行性。

图2. SERS基底在BPE定量检测中的表现

技术优势：POCT 场景下的实用考量

1.成本与量产潜力

传统 SERS 芯片常因材料昂贵或工艺复杂难以量产，但这种硅基芯片用的是半导体工业常用的硅片，加上碳纳米管 “雕刻” 工艺能实现晶圆级生产，成本大幅降低。仅单片4英寸硅片上就能做出数百个 5×5 mm的芯片单元，为大规模临床应用铺好了路。

2.生物兼容性与安全性

早期碳纳米管基 SERS 基底存在生物相容性问题，但该芯片在制备中仅将 SACNT 作为刻蚀掩膜，完成后即移除，避免了碳纳米管与生物样本直接接触。硅和金均为生物相容性良好的材料，这为芯片在临床检测中的应用奠定了安全基础。

3.便携性与操作简化

搭配便携式拉曼光谱仪时，芯片可实现现场检测。尽管便携设备的分辨率略低于实验室仪器，但仍能捕捉到硅的特征信号，满足半定量检测需求。检测流程简单：尿液样本无需复杂前处理，稀释后直接滴加在芯片上，干燥后即可采集光谱，整个过程可在 30 分钟内完成。

图3. SERS基底在枸橼酸咖啡因定量检测中的应用

纳米科技与医疗的交叉意义

在新生儿重症监护室（NICU），护士用棉签取一滴尿液，滴在芯片上，几分钟后便携式设备就能显示药物浓度，医生立刻调整用药---这就是 POCT（床边即时检测）的魅力。这项研究不仅展示了硅基 SERS 芯片的超强性能，更证明了纳米技术与临床医学结合的巨大潜力。从实验室到临床的转化，需要兼顾技术性能与实际需求。这种硅基 SERS 芯片的价值不仅在于其高灵敏度，更在于它将纳米结构制备、光谱检测与临床应用结合的系统性思路。对于新生儿重症监护等场景，快速获取药物浓度数据可帮助医生及时调整治疗方案，这对器官发育尚未成熟的早产儿尤为重要。

该研究展示了纳米技术在精准医疗中的潜力---通过材料设计与检测方法的创新，让先进的光谱技术从实验室走向病床边，为实现 “个性化医疗” 提供了新的工具选项。

期刊简介

期刊Advanced Materials Interfaces发表关于功能性界面和表面及其特定应用的研究成果，推动我们对界面过程的理解。考虑到固体、液体和气体之间的界面在几乎所有材料和设备中发挥着重要作用，该期刊的范围涵盖了物理、化学、材料科学和生命科学的跨学科融合。