邱丽萍/谭蔚泓院士，Nature Biomedical Engineering！

小奇

2025-10-24

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是痴呆症中最常见的一种类型，其特征是记忆和认知功能逐渐衰退。临床研究表明，细胞外淀粉样β（Aβ）沉积和神经元内神经纤维缠结的形成与AD的病理生理学相关，然而针对这些病理标志的治疗方法未能阻止或逆转神经退行性过程。越来越多的证据表明，细胞外Tau蛋白可能是AD进展的主要驱动因素。Tau是一种微管稳定蛋白，通常存在于神经元的细胞质中，但在病理条件下，Tau会被释放到脑脊液中，并可能通过类似朊蛋白的方式在大脑中传播，引发神经退行性病变。

成果简介

浙江省肿瘤医院/湖南大学邱丽萍、谭蔚泓院士等人开发了一种基于单核细胞的Tau清除细胞疗法，通过将高亲和力Tau特异性核酸适配体（aptamer）共价结合到单核细胞表面，实现了对细胞外Tau蛋白的靶向清除。在表达突变和疾病相关人类Tau蛋白的小鼠模型中，这种经过改造的单核细胞（Apt-M）能够主动穿过血脑屏障，在Tau富集的大脑区域（如海马和纹状体）积累，并高效吞噬细胞外Tau蛋白，显著减轻Tau负担，抑制胶质细胞激活，缓解神经炎症，保护神经元和线粒体的完整性。长期治疗改善了记忆和空间学习能力，且未引起毒性或行为副作用。这些结果表明，基于核酸适配体引导的单核细胞能够实现靶向递送、有效清除和持续的神经保护，为AD治疗提供了一种有前景的策略。

图1|靶向清除细胞外Tau蛋白的细胞疗法Apt-M在AD干预中的构建和工作原理示意图

构建和表征Apt-M

研究人员从随机DNA文库中筛选出能够特异性结合Tau蛋白的核酸适配体Apt，并通过表面等离子体共振（SPR）实验验证了其对Tau蛋白的高亲和力（解离常数为62.5±1.1nM），且在复杂生物体系中对其他脑和血清蛋白（如Aβ、α-突触核蛋白和转铁蛋白）的结合能力可忽略不计，显示出对Tau的高度特异性。随后，通过铜自由点击化学反应，将Apt共价结合到单核细胞表面，成功构建了Apt-M。实验结果表明，Apt-M能够显著增强单核细胞对Tau蛋白的吞噬活性，并且这种活性与细胞表面Apt的密度呈正相关。

图2|Apt-M的构建和表征

Apt-M有效渗透至AD受累大脑

利用体外血脑屏障模型和AD小鼠模型（PS19小鼠），研究人员评估了Apt-M的血脑屏障穿透能力和在体内的大脑靶向能力。结果表明，Apt-M能够显著增强在AD病理环境中的穿透频率，并且在PS19小鼠的大脑区域中检测到显著的荧光信号，表明其能够有效积累在AD受累的大脑中。此外，Apt-M在大脑中的分布广泛，尤其是在与记忆和认知功能密切相关的海马和纹状体区域。

图3|Apt-M在AD受累大脑中积累的能力评估

Apt-M改善AD小鼠的记忆和认知能力

通过Y迷宫测试、新物体识别测试和Morris水迷宫测试等行为学实验，研究人员评估了Apt-M对AD小鼠记忆和认知功能的影响。结果显示，经过4周的Apt-M治疗，PS19小鼠的工作记忆和认知灵活性得到了显著改善，其在Y迷宫测试中的自发交替率增加，在新物体识别测试中对新物体的探索时间延长，在Morris水迷宫测试中找到隐藏平台的潜伏期缩短。长期治疗（3个月）进一步证实了Apt-M对AD小鼠记忆和认知能力的长期疗效。

图4|Apt-M对AD治疗效果的评估

Apt-M降低AD受累大脑中的Tau负担

研究人员通过免疫荧光染色和WB实验分析了Apt-M对AD小鼠大脑中Tau蛋白含量的影响。结果表明，Apt-M治疗显著降低了PS19小鼠大脑中总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白（如p-Tau181、p-Tau217和p-Tau231）的水平，同时也减少了Tau寡聚物和成对螺旋丝Tau（PHF-Tau）这两种神经毒性物质。此外，Apt-M还显著降低了PS19小鼠脑脊液中总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白的浓度。

图5|Apt-M降低AD受累大脑中Tau负担的能力评估

Apt-M抑制AD小鼠的神经炎症

通过定量PCR和免疫组化染色等实验，研究人员发现Apt-M治疗能够显著降低PS19小鼠大脑中促炎细胞因子（如TNF、IL-6和IL-1β）的mRNA水平，并减少激活的星形胶质细胞和小胶质细胞的数量。此外，Apt-M还能够调节小鼠血清中的细胞因子水平，降低促炎细胞因子，增加抗炎细胞因子的水平，从而促进AD小鼠从促炎状态向抗炎状态转变。

图6|Apt-M对AD小鼠神经炎症的抑制潜力评估

Apt-M保护AD受累大脑免受线粒体损伤和神经元损伤

研究人员利用免疫组化染色和透射电子显微镜等技术评估了Apt-M对AD小鼠大脑中神经元和线粒体的保护作用。结果表明，Apt-M治疗能够显著提高PS19小鼠海马CA1区的神经元密度，减少神经元的丢失，并且改善了线粒体的形态，减少了线粒体嵴的损伤。

图7|Apt-M对AD受累大脑中线粒体损伤和神经元损伤的保护能力评估

小结

本研究开发的基于核酸适配体功能化的单核细胞平台为AD治疗提供了一种新的策略。这种平台能够有效解决脑靶向治疗中的挑战，通过靶向清除细胞外Tau蛋白，抑制神经炎症，保护神经元免受损伤，从而显著改善AD小鼠的记忆和认知功能。此外，该平台具有良好的生物相容性和治疗效果，且可通过改变细胞表面的识别配体来靶向其他神经毒性物质，为多种神经退行性疾病的治疗提供了新的思路和方法。

参考文献：

Zhuo, Y., Lu, Y., Zhu, Y. et al. Targeted clearance of extracellular Tau using aptamer-armed monocytes alleviates neuroinflammation in mice with Alzheimer’s disease. Nat. Biomed. Eng (2025).

https://doi.org/10.1038/s41551-025-01525-2