Nature：只需一步，原子直接置换！

米测MeLab

2025-10-29

第一作者：Ying-Qi Zhang, Shuo-Han Li

通讯作者：Xinglong Zhang, Ming Joo Koh 

通讯单位：新加坡国立大学、香港中文大学 

全文概要

如何在复杂分子中实现精准的原子替换，从而快速构建多样化的药物分子骨架？ 新加坡国立大学与香港中文大学联合团队在《Nature》上报道了一种革命性的光催化策略——通过可见光驱动的氧原子“置换”反应，将常见的四元环醚（氧杂环丁烷）中的氧原子，选择性地替换为氮、硫或碳等结构单元，一步构建出多种具有药物价值的四元或五元饱和杂环与碳环。该方法在温和条件下运行，展现出卓越的化学选择性与官能团耐受性，并成功应用于多种生物活性分子的后期功能化，将原本需要多步合成的复杂药物中间体的制备过程大幅简化，部分路线甚至从九步缩短至两步。机理研究揭示了其通过独特的光催化环破坏-重构历程，实现了以往难以企及的原子级精准编辑。

一、研究背景

在药物化学与功能分子设计中，非芳香性的饱和杂环和碳环构成了无数具有生物活性和特殊功能分子的核心骨架。其中，四元环结构，如氮杂环丁烷、硫杂环丁烷和环丁烷，因其能够赋予分子优异的效力、稳定性、代谢稳定性和靶标特异性，近年来备受关注。

然而，这类小环分子的传统合成策略存在显著局限。常规的逆合成分析通常将目标环系拆解为更简单的起始原料，这些原料本身往往需要多步制备。整个合成过程不仅步骤冗长、能耗高、产率有限，而且在构建复杂药物分子时会产生大量废弃物。此外，可用于构建环系的化学反应类型（如环加成或亲核取代）也限制了所能获得的分子骨架的多样性。因此，开发能够直接、高效地构建并多样化这类小环药效团的新方法，已成为合成化学领域迫在眉睫的挑战。

二、研究思路

1. 氧原子置换的逻辑创新

面对上述挑战，研究团队提出了一种颠覆性的合成逻辑（图1）：能否将廉价易得的氧杂环丁烷中的内环氧原子，作为一个可被替换的“位点”，通过与不同试剂反应，直接置换成氮、硫或碳等原子？

如果成功，这种“氧原子置换”策略将提供一个强大的多样化平台，将同一氧杂环丁烷原料快速转化为结构迥异的高价值饱和环系。例如，通过氧到硫的置换，可以简化抗癌药物关键中间体2-硫杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物的合成；通过氧到氮的置换，可以实现从蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制剂到其蛋白降解靶向嵌合体前体的分子功能切换；而氧到碳的置换，则能高效构建具有潜在更优代谢稳定性的1,1-二氟环丁烷类抗生素异构体，无需从头开始冗长合成。

然而，实现这一构想面临巨大挑战：必须找到合适的试剂和条件，能够在分子内存在其他类似反应性官能团的情况下，优先激活并置换内环氧原子，这对反应的化学选择性和位点选择性提出了极高要求。

图1. 氧原子置换策略

2. 催化体系与反应机理的精密设计

研究团队受早期可见光催化醇类溴化工作的启发，设计了一套精密的钌基光催化体系（图2）。该体系在蓝光照射下，利用光激发的钌催化剂单电子还原四溴化碳，并与溶剂DMF作用，原位生成高活性的Vilsmeier-Haack类型中间体。

核心机理经历了一个独特的“解构-重构”过程：

光催化环破坏：活性中间体优先与氧杂环丁烷中富电子的内环氧原子反应，引发亲核取代，随后在溴离子进攻下发生开环，生成一个线性的二溴化物中间体。密度泛函理论计算证实，这一路径在动力学和热力学上均远优于其他竞争路径，确保了反应的高选择性。

亲核环重构：生成的开链二溴化物中间体在加入亲核试剂（如胺、硫化物、碳亲核试剂等）和碱后，发生双分子亲核取代反应，重新关环，从而净结果实现了氧原子到目标原子（N, S, C）的置换。

控制实验有力地支持了这一机理。例如，在标准光催化条件下成功分离出了关键的二溴中间体，并可在第二步高效地转化为目标氮杂环丁烷。此外，通过氘代实验追踪到了源自DMF溶剂的关键副产物，进一步印证了反应路径。

图2. 机制假设和研究

3. 广泛的底物适用范围与卓越的化学选择性

该方法展现出令人印象深刻的普适性（图3）。无论是2位还是3位取代的氧杂环丁烷，即使带有芳环、硫醚、卤素、酯基、噻吩、酚和环醚等多种官能团，都能顺利发生氧到氮的置换，以良好至优秀的产率得到相应的氮杂环丁烷产物。

尤为关键的是其卓越的化学选择性。在分子内同时存在无环醚键等潜在反应位点时，反应能够专一性地发生在张力环内的氧原子上，其他官能团均保持完整。这一特性使其能够直接用于复杂生物活性分子的后期修饰，多种含有多个亲核或亲电位点的药物分子衍生物都能高效地转化为所需的氮杂环丁烷类似物。

该方法不仅适用于芳香胺和烷基胺，也能兼容磺酰胺等各类氮亲核试剂。研究还将其成功拓展至张力较小的五元环底物和无链醚，证明了该策略的一定普适性。

图3. 底物拓展

4. 从氮到硫与碳：置换策略的多元拓展

研究团队进一步展示了该平台在获取其他类型饱和环系方面的强大能力（图4）。

氧到硫置换：使用硫化钠作为亲核试剂，可以高效地将各类氧杂环丁烷转化为相应的硫杂环丁烷。该策略对多种官能团表现出良好的耐受性，并能将廉价的氧杂环丁烷原料便捷地升级为制备繁琐或市售稀缺的珍贵硫杂环丁烷结构。例如，从含溴烷基链的商业氧杂环丁烷出发，仅需两步即可合成用于制备钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的关键硫杂环丁烷中间体。

氧到碳置换：在碱性条件下，利用缺电子的碳亲核试剂（如氰基乙酸酯、丙二酸酯等）成功实现了氧到碳的置换，构建了具有合成价值的、带有多功能团的立体拥挤环丁烷药效团。

双原子置换与骨架扩张：更有趣的是，使用肼和羟胺衍生物作为亲核试剂，可以实现净的双原子置换和环扩张，将四元环的氧杂环丁烷直接转化为五元环的吡唑烷和异噁唑烷这类优势骨架，极大地丰富了可获取的分子结构类型。

图4. 置换策略的多元拓展

5. 在复杂药物分子合成中的革命性应用

该光催化置换策略的真正价值在于其解决实际合成难题的能力（图5）。

后期功能化：该方法可直接对结构复杂的含氧杂环丁烷药物分子进行精准编辑。例如，通过对一个磷酸二酯酶4抑制剂分子进行直接的氧到硫置换，得到的硫杂环丁烷类似物其抑制活性提升了三倍。同样，该方法也成功应用于乙型肝炎病毒抑制剂的后期硫代修饰，获得了潜在有效的抗病毒候选分子。

简化关键中间体合成：该策略能够大幅缩短重要药物中间体的合成路线。以2-硫杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物为例，该骨架是多种生物活性分子的核心结构。传统合成路线步骤冗长，涉及繁琐的官能团转换和保护基操作。而新策略从廉价的2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇出发，经过磺酰化、氧化和光催化氧到硫置换三步即可高效构建硫杂螺环核心骨架，总收率显著优于已报道的八步或十二步路线，且避免了使用爆炸性叠氮化钠和贵重钯催化剂，展示了其在工艺化学中的应用潜力。

图5. 合成应用展示

三、总结与展望

本研究发展的光催化氧原子置换策略，代表了一种在分子骨架上进行精准原子编辑的新范式。它通过“一环破坏，一环新生”的巧妙设计，实现了对四元环醚中氧原子的高效、高选择性替换，为快速构建结构多样的饱和杂环和碳环库提供了强大而通用的工具。其优异的官能团兼容性和后期功能化能力，使得药物化学家能够以前所未有的简洁方式，快速获得传统方法难以企及的复杂药物类似物，从而加速药物发现进程。未来，该策略有望与自动化合成、人工智能辅助设计相结合，进一步推动合成化学向着精准、高效、绿色的方向发展。

原文详情

Ying-Qi Zhang, Shuo-Han Li, Xinglong Zhang & Ming Joo Koh. Photocatalytic oxygen-atom transmutation of oxetanes. Nature (2025) 

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09723-3.