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米测MeLab

2025-11-14

特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。

编辑丨风云

一、研究背景

现代有机合成，特别是在药物发现领域，对结构日益复杂、刚性饱和的三维分子骨架需求迫切。含有应变四元环的分子骨架在药物化学中日益流行，因为它们能够有效调节药物候选物的药代动力学和药效学特征。这些四元环可作为芳基、哌啶和羰基化合物的有益等排体替代品。

二、关键问题

目前，四元环结构分子的合成主要存在以下问题：

1、缺乏简单模块化的合成途径

特别是对于gem(1,1)-二芳基取代的四元环，尽管专利文献显示对其需求极高，但目前仍缺乏简单和模块化的合成路径。

2、现有方法局限性大

传统的合成方法主要依赖于分步的双电子方法。例如，基于羰基的烯醇化学面临化学选择性问题，并且官能团耐受性差。而过渡金属催化芳基化需要严格的无水无氧条件，限制了其在药物化学中的实用性。

三、新思路

有鉴于此，斯克里普斯研究所Phil S. Baran等人概述了一种模块化、可放大、化学选择性的方法，利用简单的 α-溴酸和芳基卤化物作为直观的起始材料来解决四元环结构合成挑战。作者证明，可以采用一系列连续的镍电催化交叉偶联反应，以实现对这类结构的快速合成。其中许多结构此前几乎不可能获得，除非诉诸耗时的极性键断裂方法，而这些传统方法在可及的化学空间方面存在固有限制。

本文展示了这一新反应序列的可放大性，以及对已知专利结构的直接应用。此外，还提供了一个简单的用户指南，以加速该策略在药物化学及相关领域的应用。

技术方案：

1、开发并优化了gem-二芳基化方法

研究团队通过优化原料和反应条件，实现gem-二芳基化，解决分步交叉偶联问题，最终获得46%目标产物收率。

2、阐述了顺序芳基化范围

研究开发镍催化gem-二芳基化方法，两次芳基化实现多种（杂）芳烃偶联，兼容多种官能团，克服了传统限制，展现出高选择性和优势。

3、提出了一个分步的图形用户指南

研究提出了分步指南，按芳烃类型（I、II、III）确定偶联顺序，I型优先，顺序是关键，错序将致反应失败。

4、展示了合成应用与放大

镍电催化方法简化了1,1-二芳基四元环合成，显著提高收率，实现了传统方法无法合成的异构体，且可放大生产，助力药物发现。

技术优势：

1、首次开发了一种通用、稳健且可放大的镍电催化串联偶联途径

本文开创性地提出三重会聚电催化合成，实现了从简单的 α-溴酸出发，高效构建药物发现中极度需要且难以合成的 gem-1,1-二芳基取代的应变四元环。

2、成功地克服了化学选择性与限制

通过激进的自由基逻辑取代了传统的极性键断裂，实现了广泛的（杂）芳烃兼容性，尤其是对富电子和缺电子杂环的有效引入，以及对易受强碱影响的官能团的高度耐受，从而为药物化学家探索未开发的化学空间提供了途径。

技术细节

发明与优化

为了实现连续的 gem-二芳基化，需要解决两个基本问题：找到易于制备、稳定且能可靠进行分步交叉偶联的 gem-二取代前体，以及找到将所得叔苄基体系偶联形成所需 gem-二芳基季碳中心的方法。研究团队最终选择使用易于获得的 α-溴酸 (14) 作为起始原料。在第一次芳基化的优化中，关键发现是使用 AgI 替代 AgNO₃（后者仅提供 18% 收率）。在 α-溴酸14a 的单芳基化优化条件下，实现了 65% 的目标芳基酸 22 收率。对于第二次关键的芳基化（叔苄基 RAE 酯 23 的偶联），最大的挑战是抑制由瞬时自由基二聚化产生的双环丁烷副产物 26（在优化条件下产率为 34%）。研究发现配体选择至关重要，最终鉴定了 L10 配体（由 Hazari 课题组首次报道）独一无二地适用于该转化。添加银盐是必需的，缺失 AgOTf 会导致收率降至 7%。最终优化条件实现了 46% 的 1,1-二芳基化产物 25 收率。

图  1，1-二芳基四元环的重要性及合成方法

顺序芳基化范围

本研究开发了一种镍催化的gem-二芳基化方法，包含两次芳基化过程。第一次芳基化使用α-溴羧酸作为底物，成功实现了多种（杂）芳烃的偶联，包括吡啶、吡唑、吲哚等衍生物，以及环丁烷、氮杂环丁烷等环状结构，表现出对官能团（如氰基、羰基）的高兼容性。第二次芳基化则通过α-芳基RAE酯与多种（杂）芳基卤化物进行偶联，产率在10%–52%之间，尤其在嘧啶、吡啶、喹啉等杂环偶联中表现出更高的收率和化学选择性，能够耐受多种官能团。该方法克服了传统策略中2-位取代杂环的限制，实现了（杂）芳基的多样化引入，并在与光化学活化条件的比较中展现出显著优势。

图  顺序芳基化反应的发明和优化

gem-二芳基化序列的用户指南

该方法的一个显著特征是，两个芳烃附加到起始 α-溴酸的顺序至关重要。因此，研究人员提出了一个分步的图形用户指南，以帮助实践者确定优选的芳烃安装序列。该指南将（杂）芳基卤化物分为三类：I 型（五元环、缺电子芳烃），适用于第一次偶联；II 型（取代吡啶），适用于两次偶联；III 型（未取代吡啶、嘧啶、富电子芳烃），适用于第二次偶联。一般来说，第一次偶联对活性较低的芳基卤化物（I 型）表现出更高的耐受性。然而，考虑到第一步形成的芳基酸中间体在第二步中有自偶联的倾向（尤其当芳基环富电子时），缺电子（杂）芳烃在第一次偶联中是首选。案例研究表明，如果颠倒偶联顺序，例如将 I 型芳烃和 III 型芳烃的偶联顺序颠倒，会导致反应失败或无产物。

图  GEM-二芳基化序列的用户指南

图  镍-电催化顺序偶联的战略应用-偕-二芳基化的统一方法

合成应用与放大

历史上，合成 1,1-二芳基四元环一直极具挑战性，需要多步反应、低温和无水无氧条件。本文的镍电催化方法简化了专利结构的合成。例如，通过本协议连续引入芳烃，将 FLAP 抑制剂关键中间体 97 的总收率从原始路线的 9% 提高到 18%。KIT 抑制剂中间体 102 的合成总收率也从 0.1% 显著提高到 15%。此外，该方法使得合成传统缩合策略无法获得的异构体 107 成为可能。在放大方面，镍电催化交叉偶联的放大潜力得到了证实。在再循环流动反应器中，100 毫摩尔规模的第一次芳基化成功进行，获得了 12.65 克叔酸 31。随后，2.4 毫摩尔规模的第二次芳基化也在批次反应中成功放大。这表明该路线可用于大规模制备 gem-二芳基化骨架，并有助于药物发现中的平行筛选。

图  1，1-偕二芳基环丁烷的大规模制备

五、展望

总之，这项研究开发了一种通用、稳健且可放大的镍电催化途径，用于合成高价值、多功能的芳基化四元环和gem-二芳基化体系。该方法以易得的α溴酸为起始原料，通过连续偶联，能够灵活引入近乎无限多样性的（杂）芳烃。该策略成功简化了先前依赖于非理想极性键断裂的专利结构的合成，并展示出优于替代钯催化和光化学方法的互补性和优越性。为加速该方法的应用，研究团队还提供了一个用户指南。总而言之，这项工作推动了有机合成从传统极性键断裂向基于自由基的逆合成转变。

参考文献：

Massaro, L., Neigenfind, P., Feng, A. et al. Triply convergent Ni-electrocatalytic assembly of 1,1-diaryl cyclobutanes, azetidines and oxetanes. Nat. Chem. (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01990-x