三个人，发一篇Nature Nanotechnology：生物分子凝聚体！

小奇

2025-11-19

生物分子凝聚体在细胞生理过程中发挥着关键作用，通过相分离浓缩RNA和蛋白质来调控生化反应。然而，这些凝聚体内部的微观结构及其对分子扩散和滞留时间的影响尚不清楚。在神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，凝聚体会发生液 - 固相转变，形成不可逆的纤维，但捕捉这一转变的早期中间态一直是个挑战。

成果简介

近日，密歇根大学Nils G. Walter等人通过开发一种表面多点锚定的单分子示踪方法，首次揭示了ALS相关蛋白FUS（fused-in-sarcoma）凝聚体内部的纳米尺度区域（纳米畴）及其对分子扩散和凝聚体老化的影响。研究表明，FUS凝聚体内部存在纳米尺度的区域（纳米畴），这些纳米畴通过局部限制分子扩散来调控凝聚体的功能。随着凝聚体老化，纳米畴会重新定位，促进FUS纤维化。此外，两种ALS药物（edaravone和riluzole）会加速这一老化过程，揭示了纳米畴在凝聚体老化和病理转变中的关键作用。

FUS凝聚体中纳米畴的单分子示踪

研究团队开发了一种表面多点锚定的单分子示踪（SMT）技术，能够在重构的FUS凝聚体中同时追踪荧光标记的RNA和蛋白质分子。通过这种方法，研究人员发现，RNA和蛋白质的扩散被限制在不同的纳米尺度区域（纳米畴）中，这些纳米畴具有独特的连接性和化学环境。这些纳米畴的性质可以通过客体分子进行调节，表明其在凝聚体功能调控中具有重要作用。

图1|表面多点锚定实现3D生物分子凝聚体中蛋白和RNA分子的精确单分子示踪

RNA在纳米畴中的滞留依赖于长度和电荷

研究发现，RNA的滞留时间与其长度和电荷密切相关。较长的RNA分子更容易被纳米畴捕获并限制扩散，而较小的分子（如miRNA）则表现出更高的扩散能力。此外，负电荷的RNA分子在凝聚体中表现出更高的流动性，这可能与其能够更好地穿透纳米畴的网络结构有关。研究还发现，纳米畴的聚集强度和尺寸会随着RNA客体分子的加入而发生显著变化，表明RNA分子通过调节纳米畴的分布间接影响了凝聚体的稳定性。

图2|FUS、miRNA和mRNA基于物理化学性质被限制在不同的纳米畴中

RNA客体分子调节FUS纳米畴

RNA客体分子不仅改变了FUS纳米畴的分子组织，还影响了凝聚体的整体结构。研究发现，RNA的加入会减弱FUS纳米畴的聚集强度，并将其推向凝聚体的表面。这一现象表明，RNA分子通过调节纳米畴的分布，间接影响了凝聚体的稳定性。此外，研究还发现，RNA客体分子的存在会改变FUS纳米畴的扩散行为，表明RNA分子与FUS纳米畴之间存在复杂的相互作用。

图3|FUS纳米畴的形成受客体分子调节

纳米畴促进FUS表面聚集和液 - 固转变

随着凝聚体老化，纳米畴逐渐向表面迁移，并在表面形成纤维化。研究通过荧光寿命成像（FLIM）和荧光相关光谱（FCS）发现，纳米畴的迁移与凝聚体表面的化学环境变化密切相关，这种变化可能促进了FUS的β-折叠形成和纤维化。此外，研究还发现，纳米畴的迁移会改变凝聚体的整体形态，使其从球形逐渐转变为纤维状，这一过程与ALS病理特征高度一致。

图4|纳米畴与FUS纤维化位点共定位

ALS药物加速纳米畴的老化

研究还发现，两种ALS药物（edaravone和riluzole）能够加速纳米畴向凝聚体表面的迁移，从而促进FUS的纤维化。这一结果表明，这些药物可能通过调节纳米畴的动态变化来影响凝聚体的老化过程。此外，研究还发现，药物处理后的凝聚体表现出更高的纤维化程度，这可能与药物对纳米畴的调节作用有关。

图5|小分子药物影响FUS纳米畴形成

小结

本研究通过单分子示踪技术揭示了FUS凝聚体内部纳米畴的存在及其对分子扩散和凝聚体老化的影响。纳米畴的形成和迁移不仅调控了RNA和蛋白质的滞留时间，还直接促进了凝聚体的液 - 固转变。此外，ALS药物对纳米畴的调节作用为理解其治疗机制提供了新的视角。这些发现为深入理解生物分子凝聚体的微观结构和功能提供了重要依据，并为ALS等神经退行性疾病的治疗提供了新的研究方向。

图6|全局凝聚体功能由纳米畴调控的局部扩散决定

参考文献：

Gao, G., Sumrall, E.R. & Walter, N.G. Nanoscale domains govern local diffusion and ageing within fused-in-sarcoma condensates. Nat. Nanotechnol. (2025).

https://doi.org/10.1038/s41565-025-02077-x