Nature Catalysis：双金属催化！

米测MeLab

2025-11-25

第一作者：Junhong Meng, Mithun C. Madhusudhanan

通讯作者：焦宁, 刘鹏

通讯单位：北京大学、匹兹堡大学、昌平实验室、中国科学院有机金属化学重点实验室

研究要点

本研究报道了一种在镁和钯双金属协同催化下，以廉价易得的尿素作为氮源，实现羧酸直接转化为腈类化合物的温和高效方法。该策略突破了传统羧酸脱氧氮化反应中热力学不利的限制，在90°C的温和条件下，成功实现了对77种底物（包括34种生物活性分子）的高选择性转化，展现了优异的官能团兼容性和在复杂药物分子后期修饰中的广泛应用潜力（图1）。

图1. 合成策略示意图

一、研究背景

腈基是有机合成中极为重要的官能团，广泛存在于药物分子、天然产物及功能材料中。例如，抗糖尿病药物维格列汀、抗病毒药物奈玛特韦以及抗哮喘药托鲁司特的合成中间体均含有腈基结构。因此，发展高效、高选择性的腈类化合物合成方法一直是有机合成化学的前沿课题。

羧酸因其来源广泛、结构多样、稳定性好，被认为是制备腈类化合物的理想前体。然而，尽管腈类水解生成羧酸是一个常见且热力学有利的过程，其逆反应——将羧酸直接转化为腈——却面临着巨大的热力学和动力学障碍。通常情况下，该转化需要在300°C以上的高温下进行，或者依赖于预先活化的羧酸衍生物（如酰氯、酸酐）与高反应活性的氮化试剂反应。当使用氨作为氮源时，羧酸铵盐的稳定形成进一步抑制了反应进程。因此，发展在温和条件下实现羧酸直接、高效氮化的通用策略，是合成化学领域一个长期未能解决的难题。

自然界为这一挑战提供了灵感。在7-羧基-7-脱氮鸟嘌呤转化为7-氰基-7-脱氮鸟嘌呤的生物合成路径中，酶通过镁依赖的ATP活化羧酸，成功克服了热力学壁垒。同时，脲酶中的镍辅因子能够高效活化尿素。受此启发，研究团队设想：能否利用廉价的尿素替代氨作为氮源，并借助镁基催化剂模拟生物酶的活化模式，在温和条件下实现羧酸向腈的转化？

二、研究思路

1. 仿生双金属催化策略

研究团队的核心思路是模拟生物体系中双金属协同催化的模式，设计一种由镁和钯共同催化的反应体系。尿素被选为理想的氮源，其优势在于：

• 不易形成稳定的盐，避免了羧酸铵盐导致的反应停滞；

• 反应过程中释放的CO₂气体增加了体系熵值，为热力学不利的转化提供了额外的驱动力。

他们设想，通过镁催化剂活化羧酸和尿素，再借助钯催化剂实现关键的脱水步骤，有望在温和条件下打通从羧酸到腈的转化路径（图2）。

图2. 从羧酸合成腈

2. 催化剂优化与反应条件探索

研究以2-萘乙酸为模型底物，对反应条件进行了系统性优化（图3）。结果表明：

·尿素是必需的氮源；

·Mg(NO₃)₂·6H₂O作为镁源表现出最佳的催化活性；

·Pd(OAc)₂作为共催化剂至关重要；

·添加苯甲酸类添加剂（如4-羟基苯甲酸）能显著提高反应效率，其作用可能是与反应中生成的氨形成缓冲体系，并调节镁中心的Lewis酸性；

·乙腈是适宜的反应溶剂。

在最优条件下，模型底物能以84%的核磁收率转化为目标腈类产物。对照实验明确证实，镁催化剂、钯催化剂、尿素和苯甲酸添加剂均为反应顺利进行所不可或缺的组分。

3. 底物适用范围：广泛的官能团耐受性

该方法展现出令人瞩目的底物普适性和官能团兼容性（图3）。无论是脂肪族还是芳香族羧酸，都能顺利参与反应。对官能团的耐受性测试涵盖了烯基、炔基、羟基、醚键、环氧、羰基、酯基、酰胺以及各类杂环骨架等。这些官能团在药物和天然产物中普遍存在，凸显了该方法在复杂分子修饰中的应用价值。

特别值得关注的是，该方法能够选择性转化羧基，而保留对酸、碱、氧化剂敏感的官能团。例如，含有游离羟基的底物无需保护即可直接参与反应，体现了其优异的化学选择性。此外，该方法还能高效合成α-氨基腈等重要药效团，为直接从氨基酸一步脱水制备氨基腈提供了罕见且简洁的途径。

图3. 条件优化与底物范围

4. 复杂分子的后期修饰：彰显合成价值

为了验证该方法在复杂场景下的实用性，研究团队将其应用于一系列药物分子和天然产物的后期直接修饰。

与非传统多步路线的对比凸显了其高效性（图4）。例如，对于含有磺酰基的舒林酸、具有多种氮官能团的达比加群酯中间体以及含有羟基和二氯乙酰基的氯霉素半琥珀酸酯，该方法均能一步高效实现羧酸至腈的转化，收率显著高于已报道的多步合成路线。

在另一个案例中，一个FXR/TGR5激动剂的合成，传统方法需要五步反应，总收率为58%；而使用该方法，仅需一步即可从相同起始原料以57%的收率获得目标产物，在步骤经济性和原子经济性方面均展现出巨大优势。

该方法还成功应用于多种胆汁酸衍生物、非甾体抗炎药（如吲哚美辛）、胆固醇维生素E琥珀酸酯、齐墩果酸衍生物以及麦考酚酸等复杂分子的修饰（图5）。即使在克级规模反应中，通过降低钯催化剂负载量，仍能保持良好的反应效率，并且大部分添加剂和未反应的底物可以回收再利用，体现了该方法的实用性和可放大性。

图4. 与报道方法的比较

图5. 在复杂分子后期修饰中的应用

5. 合成应用与机理探究

在合成应用方面，该方法展现出良好的延展性（图6）。利用¹⁵N标记的尿素可以实现复杂底物的后期¹⁵N标记，为药物代谢研究提供了有力工具。所获得的腈产物可以进一步转化为四氮唑等羧酸生物电子等排体，或者还原为胺，为构建多样化的化合物库提供了可能。

在机理研究方面，结合实验验证和理论计算，研究团队提出了一个合理的反应机理（图7，图8）：

1.镁催化步骤：镁中心协同活化羧酸和尿素，促使羧酸根作为亲核试剂进攻尿素的羰基碳，形成羧基氨基甲酸混合酸酐中间体。

2.酰基转移与脱羧：该混合酸酐经历1,3-O→N酰基转移，随后脱羧，生成酰胺中间体。

3.钯催化脱水步骤：钯催化剂与乙腈配位活化，随后与酰胺中间体作用，经历亲核加成、质子转移和消除等步骤，最终生成目标腈产物和副产物乙酰胺。

关键机理实验，如¹³C标记尿素实验（证实CO₂来源于尿素而非底物脱羧）、不对称取代尿素实验（证实反应经历特定酰胺中间体）以及DFT计算，共同支撑了上述反应路径的合理性。

图6. 合成应用

图7. 机制探究

图8. 机制模型和理论计算

三、小结

本研究成功发展了一种镁/钯协同催化的羧酸直接氮化反应，利用廉价尿素作为氮源，在温和条件下实现了广泛羧酸底物向高价值腈类化合物的高效转化。该工作不仅解决了该转化长期存在的热力学挑战，更重要的是，其优异的官能团兼容性和对复杂分子的后期修饰能力，为药物研发、天然产物修饰以及功能分子构建提供了强大而灵活的工具。

这一仿生催化策略的成功，再次证明了从自然界的酶催化过程中汲取灵感，是开发新型、高效合成方法的有效途径，为未来仿生反应的设计和开发开辟了新的道路。

原文详情

Junhong Meng, Mithun C. Madhusudhanan, Teng Wang, Zengrui Cheng, Binzhi Zhao, Hongwei Shi, Licheng Yang, Peng Liu & Ning Jiao. Late-stage conversion of carboxylic acids to nitriles with Mg and Pd cocatalysis. Nature Catalysis (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41929-025-01446-y